L-FMAU是慧寶源生物自耶魯大學引進并獲得抗乙肝大中華地區獨家許可權，依仗慧寶源生物技術顧問委員會主任鄭永齊院士（慧寶源生物創始人周驊博士耶魯實驗室導師）及周博士作為參與全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒藥物拉米夫定研發人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把L-FMAU開發為新一代具功能性治愈潛力的乙肝best-in-class新藥。慧寶源生物堅持引進、吸收、再創新的研究策略，獲得世界頂級學府耶魯大學授權(quan)后，繼(ji)續從成藥性(xing)及實用方面深入研究(jiu)，獲得(de)了新的突破和進展。

HBV感(gan)染呈世界性(xing)流(liu)(liu)行，據(ju)WHO報(bao)道，全球約(yue)(yue)有2.57億慢(man)性(xing)HBV感(gan)染者(zhe)，全球每年約(yue)(yue)有88.7萬(wan)人(ren)死于(yu)HBV感(gan)染相(xiang)關疾病。中(zhong)國(guo)肝硬化和(he)HCC患(huan)者(zhe)中(zhong)，由HBV所致者(zhe)分(fen)別為(wei)77%和(he)84%。據(ju)估(gu)計，目前中(zhong)國(guo)一般人(ren)群HBsAg流(liu)(liu)行率為(wei)5%-6%，慢(man)性(xing)HBV感(gan)染者(zhe)約(yue)(yue)7,000萬(wan)例，其中(zhong)CHB患(huan)者(zhe)約(yue)(yue)2,000萬(wan)-3,000萬(wan)例。目前已上市藥(yao)物均難以達到(dao)乙肝功(gong)能性(xing)治愈，因此各種機制(zhi)的(de)藥(yao)物仍處(chu)在臨床(chuang)階段，以求(qiu)找到(dao)突破性(xing)療法，但(dan)多數(shu)處(chu)于(yu)I期(qi)或II期(qi)臨床(chuang)階段，尚(shang)未有藥(yao)物獲(huo)批(pi)。

L-FMAU是耶魯大學鄭永齊院士實驗室發現的人工合成的β-L構型核苷類似物，與多數NAs不同，L-FMAU在細胞內磷酸化為克來夫定-5’-三磷酸鹽（CLV-TP），并與逆轉錄啟動蛋白靶向結合，非競爭性地抑制HBV復制，且不被摻入HBV DNA鏈中，并不參與線粒體DNA和細胞核DNA鏈復制。因此，L-FMAU與其他NAs的作(zuo)用機制不同，對HBV DNA復(fu)制形成病毒基因組的所有(you)過程，包括起始、聚合、延長等各階段都有(you)抑制作(zuo)用，從(cong)而抑制cccDNA形成。

除抑制病毒復制和降低cccDNA拷貝數外，慧寶源生物還發現L-FMAU對肝細胞免疫相關基因也有一定的調節作用，可以改變細胞微環境、重啟機體自身免疫及誘導細胞凋亡。鑒于L-FMAU抗病毒和免疫重啟雙重調節機制，慧寶源生(sheng)物設計(ji)了脈沖給(gei)藥(yao)方式，以期(qi)達到(dao)患(huan)者停藥(yao)后(hou)持續病(bing)毒抑制(zhi)，乃至(zhi)部分(fen)患(huan)者達到(dao)功能性治愈的目的。

L-FMAU主要有如下兩方面的開發價值：1、可實現部分患者長期停藥，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風險；2、脈沖式給藥可在一定程度上充分發揮其免疫重啟優勢及進一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同時避免和解決L-FMAU長期連續用藥的劣勢；有望實現部分患者達到功能/臨床治愈遠期目標的潛力，給患者提供更優的治療方案。

回(hui)應此次里程碑，周博士表(biao)示(shi)：

“當年我在耶魯大學跟老師鄭院士學習藥理學，從參與全球第一款抗乙肝病毒藥物拉米夫定研究開始就立志為解決在肝病領域的臨床需求而努力；L-FMAU中國III期臨床試驗申請獲批對我們團隊是很大的鼓舞。綜合各方面的研究資料分析，也讓我們看到此藥同時在病毒靶點及細胞靶點的協同作用，很有特點。我們希望在后續的臨床試驗中能夠驗證通過抗病毒和免疫調節雙重機制有望實現功能/臨床治愈乙肝。另外，我們也在推進L-FMAU在抗癌方面的開發工作，希望把L-FMAU的特性開發出來，為臨床需求提供更優秀的服務。

功能/臨床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的賽道，但都在早、中期階段，尚無獲批藥品。肝病是國人需要解決的一大健康問題，也是公司的重點關注領域之一，我希望可以憑借自己的經驗背景貫徹落實研發為解決臨床需求服務、成藥性為先的理念，帶領公司走得更快更前。”

L-FMAU

臨床既往II/III期研究匯總

L-FMAU前期臨床研究顯示，停藥后有持續抑制的作用：

1、L-FMAU-102

L-FMAU-102為(wei)開放式、非隨機、多中心、劑量遞增II期臨床試(shi)驗(yan)，評估L-FMAU的持續抗病毒活性，患者(zhe)治療(liao)28天(tian)后(hou)(hou)(hou)隨訪24周，第(di)28周診(zhen)視結束后(hou)(hou)(hou)符合(he)要求的患者(zhe)持續隨訪至(zhi)(zhi)40周和(he)52周，試(shi)驗(yan)結果顯示，患者(zhe)28天(tian)治療(liao)停藥后(hou)(hou)(hou)，所有(you)劑量均有(you)持續抑制(zhi)的作用。直(zhi)至(zhi)(zhi)治療(liao)后(hou)(hou)(hou)6個月（24周），全(quan)部(bu)劑量組仍有(you)至(zhi)(zhi)少(shao)1.2lg的中位(wei)HBV-DNA持續降低(di)。

2、L-FMAU-201

一共99位(wei)HBV患者(zhe)以1:1:1的(de)(de)比值被(bei)隨機分成三組(zu)（安慰劑、L-FMAU 30 mg（一日一次）或L-FMAU 50 mg（一日一次）），所(suo)有(you)患者(zhe)在(zai)12周(zhou)(zhou)療(liao)程(cheng)結(jie)束后被(bei)跟蹤隨訪24周(zhou)(zhou)（總共36周(zhou)(zhou)）。研(yan)究有(you)88例患者(zhe)完成36周(zhou)(zhou)研(yan)究，L-FMAU治(zhi)療(liao)組(zu)63例。L-FMAU 30和50 mg組(zu)在(zai)12周(zhou)(zhou)的(de)(de)治(zhi)療(liao)期(qi)間表現出顯(xian)著的(de)(de)HBV-DNA抑(yi)制作用。治(zhi)療(liao)結(jie)束后仍能保(bao)持對(dui)HBV的(de)(de)抑(yi)制作用。在(zai)第36周(zhou)(zhou)（停止治(zhi)療(liao)24周(zhou)(zhou)）時，HBV-DNA仍低于(yu)基線(xian)水(shui)平。

3、CLV-304

共63人納入試驗(yan)，考(kao)察CLV 30 mg在(zai)治(zhi)(zhi)療后的(de)長期病(bing)(bing)毒(du)(du)抑(yi)制(zhi)效(xiao)應(ying)。試驗(yan)結果顯(xian)示，L-FMAU在(zai)相對短的(de)治(zhi)(zhi)療周期內(nei)（24周給(gei)藥72周停(ting)(ting)(ting)藥），顯(xian)示出停(ting)(ting)(ting)藥后持(chi)(chi)續(xu)的(de)病(bing)(bing)毒(du)(du)學應(ying)答(da)。停(ting)(ting)(ting)藥后，持(chi)(chi)續(xu)病(bing)(bing)毒(du)(du)應(ying)答(da)患(huan)者(zhe)達到HBsAg滴度持(chi)(chi)續(xu)降低（-0.5log IU/ml），提示持(chi)(chi)續(xu)病(bing)(bing)毒(du)(du)應(ying)答(da)患(huan)者(zhe)可實現短期給(gei)藥長期停(ting)(ting)(ting)藥。目前其他治(zhi)(zhi)療HBV的(de)核苷(gan)類似(si)物在(zai)停(ting)(ting)(ting)藥后普(pu)遍出現病(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)快速反彈。

關于周博士

周驊博士為慧寶源生物創始人、董(dong)事長及首席科學家，學術及研發成(cheng)就包括以下(xia)：

耶魯大學生物學系博士后/醫學院博士后
愛荷華州立大學遺傳學專業博士
國家“創新人才推進計劃”科技創新創業人才
抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心主任
科技部863農業生物領域評審專家
科技部863特殊生物資源重大項目專家主持人
科技部評估中心生物醫藥領域評審專家
中關村“高端領軍人才”

關于慧寶源生物

慧寶(bao)源生物由耶魯大學(xue)歸國學(xue)者(zhe)及(ji)其團隊創建(jian)，致力于(yu)為腫瘤及(ji)肝病治療(liao)，以患者(zhe)需求(qiu)臨床價值為導向，創制個(ge)性化精準、更優的解決方案，并應(ying)用前(qian)沿生物技術系(xi)統(tong)化提升中(zhong)藥水平。

慧寶(bao)源生物建有(you)抗(kang)腫(zhong)瘤藥(yao)物開發國(guo)(guo)(guo)(guo)家地(di)方聯(lian)合工(gong)程研(yan)究中(zhong)心(xin)、小分子藥(yao)、創新中(zhong)藥(yao)系統化技術(shu)平臺，擁有(you)多項(xiang)(xiang)國(guo)(guo)(guo)(guo)際、國(guo)(guo)(guo)(guo)內專(zhuan)利技術(shu)，在研(yan)開發七項(xiang)(xiang)新藥(yao)產品管線，包括中(zhong)國(guo)(guo)(guo)(guo)國(guo)(guo)(guo)(guo)家新藥(yao)創制(zhi)重大專(zhuan)項(xiang)(xiang)1.1類抗(kang)癌(ai)創新藥(yao)，并涵蓋肝(gan)(gan)癌(ai)、慢性乙型肝(gan)(gan)炎、非酒精(jing)性脂(zhi)肪性肝(gan)(gan)炎、酒精(jing)性肝(gan)(gan)病、體(ti)重、血脂(zhi)代謝紊亂等領域，全方位布(bu)局肝(gan)(gan)病適應癥；同時(shi)在膠(jiao)質母(mu)細胞(bao)瘤（GBM）、胰腺癌(ai)、腎(shen)癌(ai)等尋求突破(po)。

除了小分子化藥外，慧寶源生物也致力于開拓多分子多靶點解決慢性疾病、完全按國際標準評價CMC，臨床前藥效藥理、以及臨床療效的創新中藥賽道，補充很多小分子化藥單靶點易脫靶、不能輕易根治慢性疾病的痛點—有望通過努力講好一個新的“中國故事”。

在創新研發的同時，慧寶源秉承中西結合、化藥天然藥互補商業化布局，現有9種生產劑型、82個產品批文；已建成并投產6.8萬平方米現代化生產基地并已有成熟的銷售團隊，戰略定位為“研產(chan)銷一體化”的全能型創新企業。

前瞻性陳述

本(ben)文(wen)所作出的(de)前(qian)瞻性(xing)(xing)陳述(shu)僅與(yu)本(ben)文(wen)作出該等陳述(shu)當日的(de)事(shi)件或資(zi)(zi)料(liao)有關。除法律(lv)規(gui)定外，于作出前(qian)瞻性(xing)(xing)陳述(shu)當日之后，無論(lun)是否(fou)出現新資(zi)(zi)料(liao)、未來事(shi)件或其(qi)他情況，我們并無責(ze)任(ren)更新或公開修(xiu)改(gai)任(ren)何前(qian)瞻性(xing)(xing)陳述(shu)以反映發(fa)生預(yu)料(liao)之外的(de)事(shi)件。

請(qing)細閱本文，并理解我們(men)未(wei)來(lai)實際的表現(xian)可能與預(yu)期有重大差異。本文內有關(guan)任(ren)何(he)管理層或(huo)本公(gong)司意向的陳述或(huo)提述乃(nai)于本文章刊發(fa)日期作(zuo)出(chu)。任(ren)何(he)該等意向均可能因未(wei)來(lai)發(fa)展(zhan)而出(chu)現(xian)變動。

膠(jiao)質(zhi)母(mu)細胞瘤(liu)（Glioblastoma，GBM）是最常見的(de)膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)類型，患者預(yu)后(hou)差，大多數(shu)報道其中(zhong)位(wei)(wei)生(sheng)存(cun)(cun)期（OS）為10到15個(ge)月(yue)(yue)(yue)。目(mu)前的(de)標準治療(liao)(liao)(liao)為最大化的(de)安全切(qie)除(chu)(chu)，然后(hou)對切(qie)除(chu)(chu)腔(qiang)進行同步放(fang)射治療(liao)(liao)(liao)（RT）和替莫唑(zuo)胺（TMZ）化療(liao)(liao)(liao)，隨后(hou)繼(ji)續(xu)TMZ輔助治療(liao)(liao)(liao)。單純手術(shu)切(qie)除(chu)(chu)治療(liao)(liao)(liao)的(de)中(zhong)位(wei)(wei)生(sheng)存(cun)(cun)期為6個(ge)月(yue)(yue)(yue)左右，合并手術(shu)切(qie)除(chu)(chu)和放(fang)療(liao)(liao)(liao)使中(zhong)位(wei)(wei)生(sheng)存(cun)(cun)期延長至(zhi)12.1個(ge)月(yue)(yue)(yue)，在(zai)(zai)此基礎上聯合TMZ治療(liao)(liao)(liao)可將(jiang)中(zhong)位(wei)(wei)生(sheng)存(cun)(cun)期進一步延長至(zhi)14.6個(ge)月(yue)(yue)(yue)。盡管GBM患者的(de)生(sheng)存(cun)(cun)期在(zai)(zai)持續(xu)而緩慢的(de)改善，但是GBM的(de)治療(liao)(liao)(liao)仍然具有很大的(de)挑戰(zhan)，未(wei)能滿足患者需(xu)求。

細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)自(zi)噬(shi)是一種(zhong)溶(rong)酶體介(jie)導的(de)(de)分解(jie)代謝過程，在暴露于細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內、外應激情況下，通過降解(jie)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)質成分，幫助維持細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內穩態(tai)和細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)存活。GBM被認為具(ju)有非常(chang)強(qiang)的(de)(de)自(zi)噬(shi)性，是一種(zhong)對放療及化(hua)(hua)療耐受的(de)(de)腫瘤，所處腫瘤微環境呈免疫抑制狀態(tai)。自(zi)噬(shi)調節是目(mu)前克服膠質母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)對細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)毒化(hua)(hua)療和放射誘導的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)死亡抵抗的(de)(de)主要策略。

JP001

JP001是慧寶(bao)源生(sheng)(sheng)物(wu)在(zai)研(yan)的(de)(de)雙重(zhong)自噬調節劑(ji)，可以改(gai)善腫瘤(liu)(liu)微(wei)環境(jing)（TME），使腫瘤(liu)(liu)細胞對放化(hua)療更為敏感。此前(qian)，慧寶(bao)源生(sheng)(sheng)物(wu)于2019年11月從(cong)強普生(sheng)(sheng)技取(qu)得JP001抗腫瘤(liu)(liu)適(shi)應(ying)癥全(quan)球獨家(jia)授(shou)權許可，JP001已(yi)獲中國臺(tai)灣衛生(sheng)(sheng)福(fu)利部(bu)（TFDA）批(pi)準，豁免I期(qi)(qi)，直(zhi)接開展針對新診斷GBM的(de)(de)臨(lin)床II/III期(qi)(qi)研(yan)究(jiu)，且(qie)已(yi)有部(bu)分(fen)患(huan)者(zhe)的(de)(de)試驗(yan)安全(quan)和有效性(xing)數據。同(tong)時，慧寶(bao)源生(sheng)(sheng)物(wu)也(ye)已(yi)布局在(zai)美國，中國大陸開展同(tong)一適(shi)應(ying)癥的(de)(de)II/III期(qi)(qi)臨(lin)床試驗(yan)工作。

鑒于(yu)JP001的(de)(de)(de)雙重自噬調(diao)節作用，其對包括GBM之外的(de)(de)(de)多種癌癥，如(ru)肉瘤(liu)(liu)、難(nan)治性(xing)轉移(yi)性(xing)實體瘤(liu)(liu)、治療失敗的(de)(de)(de)多發(fa)性(xing)骨髓瘤(liu)(liu)、淋巴管(guan)肌瘤(liu)(liu)、膀胱(guang)癌、腎(shen)細胞癌等均有效果(guo)并(bing)已發(fa)表(biao)了(le)一些文(wen)獻，未來(lai)JP001將采(cai)取聯(lian)合用藥(yao)的(de)(de)(de)策略(lve)進行(xing)開發(fa)，開發(fa)更多的(de)(de)(de)適應癥，初步估算可覆(fu)蓋至(zhi)少30%的(de)(de)(de)腫瘤(liu)(liu)類型。

JP001的主要優勢如下：

• 抗癌增敏劑
  JP001可引發自噬，抑制腫瘤細胞增殖，促進細胞凋亡，增加放化療敏感性。
• 極大的開發價值
  JP001對GBM、肉瘤、難治性轉移性實體瘤、治療失敗的多發性骨髓瘤、淋巴管肌瘤、膀胱癌、腎細胞癌等均有療效。實驗發現JP001與公司在研新藥克來夫定在乙肝病毒轉染的肝癌細胞系中有協同殺傷作用，單藥或聯合用藥對腫瘤細胞代謝的影響正在開展研究。
• GBM治療效果明顯優于標準治療
  目前新診斷GBM的治療基本以手術治療結合放化療作為標準治療，治療效果不佳。JP001聯合標準治療療效明顯優于標準治療，且其治療效果與特定的Bio-marker高度關聯。

JP001

II/III期臨床試驗小結（已入組的患者）

中國臺灣正在進行的新診斷膠質母細胞瘤放射治療加用替莫唑胺加用或不加用治療之隨機II/III期試驗，該試驗計劃將從美國，中國大陸及中國(guo)臺灣三地國際多(duo)中心共(gong)入(ru)370位患(huan)者；現已(yi)有6例(li)患(huan)者隨機(ji)納入(ru)試驗組（標準(zhun)治療TMZ/RTZ治療聯合JP001）。

試驗組(zu)的6例患者中(zhong)4位(wei)為女性，2位(wei)為男性，年齡界乎(hu)41到58歲，中(zhong)位(wei)治療(liao)期為14個(ge)月的JP001治療(liao)過(guo)程(cheng)中(zhong)耐受性好，無3度(du)毒性。

據觀察，中位無進展生存期（PFS）超過14個月（其中006號患者PFS＞21個月）；截止目前部分患者仍存活，總生存期（OS）最長已超29個月。PFS和OS均遠遠高于現有標準治療，且與特定的Bio-marker相關性達到100%。

回應此次里程碑，周博士表示：

“JP001在中國臺灣已開展臨床II/III期試驗，初步臨床試驗結果顯示，患者的耐受性良好，治療組6例患者中4例療效顯著，其中2例PFS>20個月、OS最長已超29個月，至今仍存活且無復發跡像。

更令人興奮的是療效顯病例與特定的生物標志物（Bio-marker）的高度關聯性對JP001的精準治療，降低臨床試驗成本，加速獲批NDA及市場占有率有著重要意義。同時，我們發現JP001聯用PD-1可增強PD-1對GBM的敏感性，正就此積極在美國開展臨床試驗計劃。

我們正在布局美國，中國大陸及中國臺灣三地國際多中心的II/III期試驗，并已向中國CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）申請PRE-IND會議。我相信，JP001將成為一個新藥策略創新的成功案例，助力更多更快地開發出能真正滿足患者需求的抗癌新藥。”

JP001的主要研究者（PI）季匡華教授亦表示：

“自噬是諾貝爾獎的題目，對每個細胞不可或缺。自噬的治療靶點存在于每一類細胞中，包括腫瘤細胞、腫瘤微環境（TME）中的細胞和體內的正常細胞。當細胞經受饑餓或化療（CT）時，自噬通常具有細胞保護作用。自噬的保護作用在腫瘤細胞被放化療攻擊致死時尤為突出，所以近年來正在成為新抗癌藥物開發的重要靶向。

單用JP001在lymphangioleiomyomatosis淋巴血管平滑肌肉增生癥這個罕見病會很有效，對其他多數癌癥，聯合各種抗腫瘤療法效果更佳。JP001的基本原理也提示，其優點為具有抗癌藥物增敏效果，且已在30%+的晚期癌癥上看到臨床價值。作為抗癌增敏劑，無排他性，市場更大，如貝伐avastine，號稱2025全球有120億美元的市場，單用雖然沒有效果，但聯合用藥市場極大。”