上海2019年10月6日 /美通社/ -- 2019年10月3日，國際頂尖期刊《cell》(SCI影響因子 36.216)在線發表了復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊、中科院藥物所周虎研究員團隊、中科院生化與細胞所高大明研究員團隊、美國“登月計劃”臨床蛋白質組腫瘤分析協作組(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC)與至本醫療科技合作的關于中國乙肝病毒陽性的肝細胞癌(HBV-HCC)多維蛋白組學最新研究成果(Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma)。這是一篇迄今為止中國肝癌，特別是HBV病毒感染的肝癌的多維基因蛋白質組學的最大的隊列研究之一，也是發表的國際頂尖影響因子文章，至本醫療科技作為參與該項研究的主要團隊之一，也成為首家榮登國際影響力期刊CELL的中國腫瘤精準醫療公司。

該研究是國際首(shou)次按照最(zui)高標準對乙肝相關肝癌的(de)大(da)隊列(lie)臨床樣本進行的(de)全景式多層(ceng)次分析，完整揭示(shi)了(le)中國(guo)HBV相關的肝(gan)(gan)癌(ai)人群(qun)與(yu)西方國(guo)家肝(gan)(gan)癌(ai)人群(qun)突變頻譜的顯著差(cha)別，全面解(jie)析了(le)肝(gan)(gan)癌(ai)的發生和(he)發展機制，為肝(gan)(gan)癌(ai)的精準分型與(yu)個體化治療(liao)、療(liao)效監測和(he)預后判斷提供了(le)新的思路(lu)和(he)策(ce)略。

中國是一(yi)個肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)大國(guo)。據(ju)(ju)2018年(nian)(nian)發(fa)布的《中(zhong)國(guo)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)大數據(ju)(ju)報告(gao)》顯示，原發(fa)性肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)全(quan)球每(mei)年(nian)(nian)新(xin)發(fa)病(bing)例85.4萬(wan)，中(zhong)國(guo)46.6萬(wan)，約(yue)占全(quan)球的55%，這意味著，全(quan)球新(xin)發(fa)肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)一(yi)半在(zai)中(zhong)國(guo)。中(zhong)國(guo)的肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)發(fa)病(bing)率居高(gao)不下。在(zai)男性中(zhong)，肝(gan)(gan)(gan)癌(ai)(ai)已是第三(san)大高(gao)發(fa)的癌(ai)(ai)癥，僅次于(yu)肺(fei)癌(ai)(ai)與胃癌(ai)(ai)。

研究團隊提到，肝細胞癌約占原發性肝臟惡性腫瘤的85%-90%，最主要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的慢性感染，以及酗酒和代謝綜合征。數據顯示，估計全球有2.92億人感染乙肝病毒（HBV）。值得注意的是，HBV感染是導致中國肝癌發生的最主(zhu)要原因，其中約85%的肝(gan)癌患(huan)者攜(xie)帶(dai)HBV感(gan)染標志。

在本項研究中，研究人員收集了159例乙肝病毒陽性的肝癌和癌旁樣本，運用最先進的組學技術測定了外顯子組、轉錄組、全蛋白組、磷酸化蛋白組數據，開展了肝癌多維蛋白組學研究，通過對龐大基因和蛋白數據的大規模集中掃描，該研(yan)究(jiu)是(shi)國際首(shou)次(ci)按照最高標準對乙肝相關肝癌的大隊列臨床樣本(ben)進行的全景式多層次(ci)分析，多維度地揭示從基因突變到轉錄以及蛋白質翻譯的整個過程。該(gai)研(yan)究首次(ci)結合(he)(he)了(le)多(duo)組學整合(he)(he)分析手段，對肝(gan)癌(ai)(ai)發生和發展(zhan)獲(huo)(huo)得了(le)新(xin)的認識(shi)，對肝(gan)癌(ai)(ai)的基因蛋白圖(tu)譜的解(jie)析與(yu)分子分型，預后和潛(qian)在(zai)治療新(xin)靶點的發現，以及為提升肝(gan)癌(ai)(ai)的臨(lin)床治療水平、改善(shan)預后提供了(le)重要的支(zhi)撐，使得更多(duo)的肝(gan)癌(ai)(ai)患(huan)者能夠獲(huo)(huo)益。

在這項最新的研究中，研究團隊首先揭示了中國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。其中(zhong)，AXIN1（18% vs 8%），TSC2（7% vs 0%），SMARCA2（5% vs 0%）等(deng)基(ji)因在(zai)中(zhong)國HBV肝(gan)癌(ai)隊列的(de)突變頻(pin)率顯(xian)著高于TCGA HBV肝(gan)癌(ai)隊列，而CTNNB1（19% vs 35%），ARID1A（10% vs 16%）等(deng)基(ji)因則與TCGA的(de)數據(ju)相比突變頻(pin)率較低。

值得關注的是，該研究中發現超過三分之一的肝癌樣本含有由馬兜鈴酸誘導產生的“突變特征譜”，同樣在(zai)蛋白質譜數(shu)據上也(ye)檢(jian)測到了(le)由馬(ma)兜鈴酸(suan)引起的突(tu)(tu)(tu)變(bian)所(suo)編碼的蛋白突(tu)(tu)(tu)變(bian)肽段。馬(ma)兜鈴酸(suan)曾在(zai)肝(gan)癌(ai)領(ling)域長(chang)期引發廣泛關注及爭議，被世界衛(wei)生(sheng)組織（WHO）于2012年列(lie)為I類致癌(ai)物。本次研(yan)究(jiu)發現，馬(ma)兜鈴酸(suan)“突(tu)(tu)(tu)變(bian)特(te)征(zheng)譜”與腫瘤(liu)突(tu)(tu)(tu)變(bian)負荷（TMB）、腫瘤(liu)新抗(kang)原（Neoantigen）、腫瘤(liu)微環(huan)境免疫耐受（CD8+T細胞浸潤(run)， PD-L1等(deng)免疫檢(jian)查(cha)點豐(feng)度(du)）等(deng)的臨(lin)床指(zhi)標顯著相關。這些發現提(ti)示了(le)免疫治療(liao)可能會對這類肝(gan)癌(ai)產(chan)生(sheng)療(liao)效，同時，也(ye)充分(fen)反映出(chu)利用中國人(ren)肝(gan)癌(ai)數(shu)據開展臨(lin)床轉化研(yan)究(jiu)的重(zhong)要性(xing)。

其次，肝癌患者的蛋白質組數據整體上可以分為三類亞型，它們分別是代謝驅動型（metabolism subgroup，S-Mb）、微環境失調型（Microenvironment dysregulated subgroup, S-Me）和增殖驅動型(Proliferation subgroup, S-Pf)。該研究(jiu)發現這三類蛋白亞型與基因組穩定性與基因突變、TNM分期、腫瘤大小、癌栓有無、甲胎蛋白（AFP）及等臨床特征都存在顯著相關。研究還發現，這三類亞型患者的預后具有極其顯著的差別，這將為肝癌的臨床預后判別，以及肝癌的個性化治療起到重要的指導作用。

最后，本研究從多組學角度系統性地揭示了肝特異性代謝通路異常在HBV相關的肝癌中起到重要作用。我們(men)發現(xian)超(chao)過80%的肝(gan)(gan)臟特(te)異(yi)性基因在(zai)肝(gan)(gan)癌中(zhong)呈現(xian)蛋(dan)白(bai)表(biao)達下調(diao)，而且肝(gan)(gan)特(te)異(yi)性代(dai)謝(xie)途徑(jing)中(zhong)的大多數蛋(dan)白(bai)（如糖異(yi)生(sheng)，解毒和(he)尿(niao)素(su)-氨(an)代(dai)謝(xie)）在(zai)肝(gan)(gan)腫瘤(liu)中(zhong)顯著減弱，然(ran)而膽固(gu)醇(chun)代(dai)謝(xie)的關(guan)(guan)鍵酶（SOAT1，SOAT2，HMGCR等）和(he)谷氨(an)酰(xian)胺代(dai)謝(xie)相(xiang)關(guan)(guan)蛋(dan)白(bai)（GLS和(he)GLUD2）在(zai)腫瘤(liu)中(zhong)表(biao)達顯著上(shang)調(diao)。這些數據表(biao)明(ming)在(zai)HBV相(xiang)關(guan)(guan)的肝(gan)(gan)癌中(zhong)，肝(gan)(gan)特(te)異(yi)性代(dai)謝(xie)途徑(jing)發生(sheng)了(le)重編程。

作(zuo)(zuo)為本(ben)(ben)文的(de)(de)(de)(de)(de)共同第一作(zuo)(zuo)者之一，至(zhi)本(ben)(ben)醫療(liao)(liao)科技的(de)(de)(de)(de)(de)計算腫瘤學(xue)部(bu)副總(zong)裁施巍(wei)煒博士表示，“多維(wei)組(zu)(zu)學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)優勢和意(yi)義(yi)，在于它可以全(quan)(quan)面地獲取腫瘤不同維(wei)度的(de)(de)(de)(de)(de)信息(xi)，利用(yong)組(zu)(zu)學(xue)間的(de)(de)(de)(de)(de)交叉(cha)互補(bu)，探索彼此之間的(de)(de)(de)(de)(de)內(nei)在關聯，從(cong)很(hen)大程度上彌補(bu)了單一組(zu)(zu)學(xue)的(de)(de)(de)(de)(de)不足(zu)。至(zhi)本(ben)(ben)很(hen)榮幸(xing)在這個(ge)項目中承擔(dan)了肝癌多維(wei)基因蛋白質組(zu)(zu)數據的(de)(de)(de)(de)(de)主要生物信息(xi)分析和肝癌臨(lin)床(chuang)樣本(ben)(ben)病理部(bu)分的(de)(de)(de)(de)(de)工(gong)作(zuo)(zuo)，我們(men)希(xi)望未來和臨(lin)床(chuang)更緊密的(de)(de)(de)(de)(de)結合，為每一位癌癥病人提供全(quan)(quan)面、準確(que)的(de)(de)(de)(de)(de)分子水平信息(xi)，推動癌癥治療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)革(ge)新。”