南京2021年7月19日 /美通社/ -- 近期，由國內三大腫瘤中心（中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊聯合復旦大學附屬腫瘤醫院蔡三軍教授團隊、浙江大學第二附屬醫院丁克峰教授團隊）與世和基因合作開展的一項大型前瞻性、腸癌ctDNA隊列研究結果在Journal of Hematology & Oncology（IF=17.388）雜志發表。該研究共計入組了276例患者，收集了超過2000例動態樣本，是全球樣本量最大的腸癌微小殘留病灶（MRD）研究，也是國內首個發表的大型前瞻性腸癌MRD研究。【腫瘤資訊】特別邀請到此項研究的主要作者中山大學腫瘤防治中心的陳功教授、復旦大學附屬腫瘤醫院的彭俊杰教授及浙江大學第二附屬醫院的肖乾教授，探討目前(qian)國內(nei)腸癌ctDNA監測MRD的應用前(qian)景(jing)，討論臨床輔助治療決策的痛點，以及未(wei)來的發展方向。

陳功 教授

中山大學腫瘤醫院   結直腸科副主任
亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長
中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員
中國醫師協會外科醫師分會 MDT專委會常委兼副秘書長
中國臨床腫瘤學學會（CSCO）常務理事兼副秘書長
中國臨床腫瘤學學會（CSCO）結直腸癌委員會常委
全國胃腸道間質瘤專家組成員
廣東省抗癌協會大腸癌專委會主任委員
2015~2017年度ASCO學術委員會委員
歐洲腫瘤學 學會會員
《中外胃腸外科雜志》編委
《癌癥》雜志 特約審稿專家
《腫瘤研究與臨床》雜志 特約審稿專家
歐洲Annals of Oncology雜志 中文版編委
美國(guo)The Oncologist雜志 中(zhong)文版編委(wei)

彭俊杰 教授

復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科 主任醫師
中國抗癌協會大腸癌專業委員會肝轉移學組委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會青年委員
中國抗癌協會腫瘤遺傳協作組委員、秘書
中國醫師協會外科醫師分會結直腸外科醫師委員會（CSCRS）青年委員
中國醫師協會外科醫師分會結直腸癌MDT專業委員會青年委員
中國臨床腫瘤協會（CSCO）營養專業委員會委員
上海市抗癌協會結直腸癌專業委員會委員
上(shang)海(hai)市抗(kang)癌協會青年(nian)理事

肖乾 教授

副主任醫師  腫瘤學博士  碩士生導師
主要從事結直腸專病隊列建設、結直腸腫瘤生物學基礎和轉化研究
在美國約翰霍普金斯(si)大學(xue) The Sidney-Kimmel 腫瘤中心(xin)學(xue)習2年，師從美國轉化(hua)醫學(xue)研究領域著名專家 Elizabeth M. Jaffee 教授 (美國總(zong)統腫瘤學(xue)顧問(wen)團成員) 、Lei Zheng教授

直面早中期腸癌術后輔助治療痛點，探索人群精準分層

目前臨床上，早中期腸癌的治療(liao)(liao)主要以外科手術(shu)為主，術(shu)后根據臨床、病理等(deng)復(fu)發危險因素分析，確定(ding)是否進(jin)行(xing)輔助(zhu)治療(liao)(liao)。然而，現行(xing)標準的臨床治療(liao)(liao)仍然面臨一定(ding)的困境。

陳功教授介紹(shao)到，在(zai)早中期(qi)腸(chang)癌術后(hou)(hou)輔(fu)助(zhu)治療中面臨著兩大痛(tong)點：一是(shi)如(ru)何準確甄別高復發(fa)風(feng)險(xian)人群以(yi)(yi)進行(xing)個(ge)體(ti)化(hua)精準輔(fu)助(zhu)治療，二是(shi)如(ru)何更(geng)早發(fa)現腫瘤復發(fa)以(yi)(yi)便(bian)及時干(gan)預。例如(ru)，低危Ⅱ期(qi)患者(zhe)不(bu)推薦(jian)接受(shou)(shou)術后(hou)(hou)輔(fu)助(zhu)化(hua)療，但仍有(you)部分患者(zhe)出(chu)現復發(fa)轉移(yi)(yi)，提示可能存在(zai)治療不(bu)足；普危/高危Ⅱ期(qi)及所有(you)Ⅲ期(qi)患者(zhe)，均推薦(jian)接受(shou)(shou)術后(hou)(hou)輔(fu)助(zhu)化(hua)療，但約50%的患者(zhe)術后(hou)(hou)無MRD，提示可能存在(zai)過度治療；部分患者(zhe)輔(fu)助(zhu)治療后(hou)(hou)依然(ran)復發(fa)轉移(yi)(yi)，提示可能存在(zai)治療強(qiang)度不(bu)足。

鑒于日臻完善的(de)(de)ctDNA檢(jian)測(ce)技術在(zai)甄別高復(fu)發風(feng)險患者(zhe)和預警腫(zhong)瘤復(fu)發方面具有(you)較大(da)(da)的(de)(de)應用潛力，但(dan)仍(reng)缺乏高質量循證醫學(xue)證據的(de)(de)背景，中(zhong)山(shan)大(da)(da)學(xue)腫(zhong)瘤防治中(zhong)心徐瑞華教(jiao)授團隊(dui)攜(xie)手復(fu)旦大(da)(da)學(xue)附(fu)(fu)屬腫(zhong)瘤醫院蔡(cai)三(san)軍教(jiao)授團隊(dui)、浙(zhe)江大(da)(da)學(xue)第二(er)附(fu)(fu)屬醫院丁克峰(feng)教(jiao)授團隊(dui)與南(nan)京世和基因展開合作，致力于探索ctDNA檢(jian)測(ce)用于腸癌(ai)復(fu)發風(feng)險患者(zhe)的(de)(de)精準分(fen)層(ceng)并提前預警腫(zhong)瘤復(fu)發。

創新術后采血時間，ctDNA MRD獨立預示顯著復發風險

此項(xiang)研究共納入了276例(li)臨床分期Ⅱ/Ⅲ期的(de)腸癌(ai)患(huan)者，中位隨訪27.3個月，其中240例(li)患(huan)者接受(shou)了根治性手(shou)(shou)術治療并最終納入分析。所有患(huan)者手(shou)(shou)術組織樣(yang)本(ben)、術前(qian)1周(zhou)內、術后3~7天和術后6~24個月（每(mei)3個月1次(ci)）動(dong)態血漿樣(yang)本(ben)，使用世和基因(yin)425基因(yin)套餐進行檢測。

對于手術采血點的設計，彭俊杰教授介紹到(dao)(dao)，在(zai)臨床上手(shou)(shou)術(shu)后(hou)采(cai)血(xue)(xue)點的(de)時(shi)間一直存(cun)在(zai)爭(zheng)議，特別是手(shou)(shou)術(shu)后(hou)第一個采(cai)血(xue)(xue)點的(de)時(shi)間。以(yi)往(wang)通常在(zai)手(shou)(shou)術(shu)后(hou)30天(tian)左右進(jin)行(xing)第一次采(cai)血(xue)(xue)，其主(zhu)要(yao)優勢在(zai)于手(shou)(shou)術(shu)后(hou)炎癥產(chan)生的(de)壞死(si)組織的(de)吸收會(hui)導致體內(nei)血(xue)(xue)液中游離(li)DNA增(zeng)加，其增(zeng)加會(hui)稀(xi)釋腫(zhong)瘤基因，從而導致假陰性率的(de)提高(gao)。而手(shou)(shou)術(shu)1個月后(hou)，炎癥反應導致的(de)壞死(si)吸收已經結束，ctDNA水平較為穩(wen)定，此(ci)(ci)時(shi)檢測結果較為可(ke)靠。但30天(tian)后(hou)采(cai)血(xue)(xue)也(ye)存(cun)在(zai)一個劣勢，那便是患者術(shu)后(hou)30天(tian)已經出院，此(ci)(ci)時(shi)要(yao)求患者專門到(dao)(dao)醫院進(jin)行(xing)采(cai)血(xue)(xue)存(cun)在(zai)一定的(de)難度(du)，并會(hui)導致臨床研究的(de)脫落。而術(shu)后(hou)3~7天(tian)采(cai)血(xue)(xue)可(ke)有效(xiao)避免(mian)此(ci)(ci)種情況(kuang)，可(ke)在(zai)患者尚未出院之前就能夠獲取血(xue)(xue)樣本。

而研究結果也不負(fu)眾望：20例術后(hou)3~7天ctDNA陽(yang)(yang)性(xing)(xing)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)復(fu)發風(feng)險顯著增加(jia)，HR達(da)(da)10.98。分析(xi)137例接受(shou)輔助(zhu)(zhu)化(hua)療的(de)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)發現，輔助(zhu)(zhu)化(hua)療后(hou)ctDNA陽(yang)(yang)性(xing)(xing)復(fu)發風(feng)險顯著增加(jia)，HR達(da)(da)12.76。提(ti)示術后(hou)3~7天及輔助(zhu)(zhu)化(hua)療后(hou)ctDNA檢(jian)測(ce)均有臨(lin)床預警作(zuo)用。而患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)術后(hou)動態(tai)監測(ce)任一(yi)時(shi)間(jian)點ctDNA陽(yang)(yang)性(xing)(xing)，評估為ctDNA MRD陽(yang)(yang)性(xing)(xing)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)。陽(yang)(yang)性(xing)(xing)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)復(fu)發風(feng)險顯著高于陰性(xing)(xing)，HR高達(da)(da)32.02。此外，ctDNA動態(tai)監測(ce)相比于影像學檢(jian)查能夠更(geng)早提(ti)示腫(zhong)瘤(liu)復(fu)發，中(zhong)位提(ti)前時(shi)間(jian)為5.01個月。

ctDNA評估價值凸顯，助力術后個性化輔助治療決策

該(gai)研究(jiu)結果證實(shi)了ctDNA評估(gu)MRD預(yu)測腸癌復發(fa)風險的(de)重要(yao)價值，有(you)望(wang)在臨床(chuang)上進一步指(zhi)導術后輔(fu)助治療決策。對于該(gai)研究(jiu)的(de)臨床(chuang)指(zhi)導意義，各位(wei)教授也發(fa)表了各自(zi)的(de)觀(guan)點(dian)。

陳功教授表示，NCCN腸癌(ai)指南將ctDNA檢(jian)測(ce)(ce)寫入診療(liao)(liao)討論(lun)部分，實際上已(yi)經為(wei)ctDNA檢(jian)測(ce)(ce)的(de)(de)(de)(de)(de)未來(lai)應用設下了鋪墊。目前已(yi)有越來(lai)越多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)研(yan)究證(zheng)實ctDNA液體活檢(jian)技術(shu)能夠發現ctDNA MRD陽(yang)性(xing)患(huan)者的(de)(de)(de)(de)(de)復(fu)發風險(xian)顯(xian)著高于陰性(xing)患(huan)者，這(zhe)是(shi)鐵板(ban)釘釘的(de)(de)(de)(de)(de)事實。未來(lai)可針(zhen)對(dui)ctDNA檢(jian)測(ce)(ce)結(jie)果(guo)(guo)進(jin)(jin)(jin)行個(ge)性(xing)化(hua)(hua)(hua)輔助治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)決策，即“加(jia)減法”策略。例如，原本不打算進(jin)(jin)(jin)行化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)Ⅰ期年輕腸癌(ai)患(huan)者，若ctDNA檢(jian)測(ce)(ce)結(jie)果(guo)(guo)呈現為(wei)陽(yang)性(xing)，復(fu)發風險(xian)特別高，則(ze)可考慮納入輔助治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)；而原本Ⅲ期打算進(jin)(jin)(jin)行6個(ge)月化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)患(huan)者，如果(guo)(guo)術(shu)后(hou)(hou)及化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)3個(ge)月后(hou)(hou)ctDNA均為(wei)陰性(xing)，則(ze)不一定要進(jin)(jin)(jin)行6個(ge)月的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)，或(huo)是(shi)原本采(cai)用聯合(he)化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)方案的(de)(de)(de)(de)(de)，可改用單藥化(hua)(hua)(hua)療(liao)(liao)。基于ctDNA檢(jian)測(ce)(ce)結(jie)果(guo)(guo)進(jin)(jin)(jin)行個(ge)性(xing)化(hua)(hua)(hua)精準(zhun)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)是(shi)未來(lai)腸癌(ai)研(yan)究的(de)(de)(de)(de)(de)重點和(he)必然發展的(de)(de)(de)(de)(de)方向。未來(lai)MRD陰性(xing)或(huo)可重新定義腸癌(ai)根(gen)治(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)概(gai)念，其(qi)最高層級的(de)(de)(de)(de)(de)根(gen)治(zhi)(zhi)或(huo)可定義為(wei)ctDNA陰性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)根(gen)治(zhi)(zhi)，而不局限于當(dang)下的(de)(de)(de)(de)(de)臨床根(gen)治(zhi)(zhi)、影像學(xue)根(gen)治(zhi)(zhi)或(huo)腫瘤標志物水平的(de)(de)(de)(de)(de)根(gen)治(zhi)(zhi)。

彭俊杰教授表(biao)示，隨著ctDNA檢(jian)測在(zai)(zai)臨(lin)床上越來越廣泛(fan)的(de)應用(yong)(yong)(yong)，其在(zai)(zai)未(wei)來肯(ken)定能夠幫(bang)助(zhu)醫生對(dui)術后(hou)輔助(zhu)治療(liao)決策的(de)調整。而在(zai)(zai)目前的(de)現(xian)實(shi)狀態下(xia)，如果(guo)能夠獲得(de)ctDNA檢(jian)測結果(guo)也是可(ke)能改(gai)變(bian)術后(hou)輔助(zhu)治療(liao)策略(lve)的(de)。例如，對(dui)于中(zhong)度風險的(de)T3N0的(de)Ⅱ期(qi)(qi)腸(chang)癌(ai)，如果(guo)沒(mei)有明顯的(de)高(gao)(gao)危(wei)因素，化(hua)療(liao)可(ke)不做，但(dan)如果(guo)ctDNA檢(jian)測為陽性(xing)，則該人群就(jiu)需要進行輔助(zhu)化(hua)療(liao)。又如高(gao)(gao)危(wei)的(de)Ⅱ期(qi)(qi)腸(chang)癌(ai)，對(dui)于單藥(yao)化(hua)療(liao)抑或(huo)聯(lian)合(he)化(hua)療(liao)當(dang)前仍(reng)存在(zai)(zai)爭(zheng)議，如果(guo)該患者ctDNA檢(jian)測為陽性(xing)，則臨(lin)床會傾向(xiang)使用(yong)(yong)(yong)療(liao)效更強(qiang)的(de)聯(lian)合(he)用(yong)(yong)(yong)藥(yao)。相(xiang)信，未(wei)來隨著循證醫學(xue)證據愈加充分，基(ji)于ctDNA檢(jian)測決策治療(liao)的(de)內容(rong)必將會寫入指南(nan)。

引領新一代變革，ctDNA機遇與挑戰并存

對于MRD檢測技術未來的(de)發(fa)(fa)展，三位(wei)專(zhuan)家均(jun)表示前景(jing)樂觀，也(ye)期待著MRD檢測技術的(de)發(fa)(fa)展給予腸(chang)癌診療(liao)新的(de)開拓方向。

肖乾教授表示(shi)(shi)，在(zai)上述多中(zhong)(zhong)心研(yan)究中(zhong)(zhong)，ctDNA的(de)(de)(de)動(dong)態監(jian)測(ce)展示(shi)(shi)了(le)強大(da)的(de)(de)(de)早(zao)(zao)期(qi)(qi)預警(jing)(jing)能力(li)，比影像學手(shou)段(duan)能更早(zao)(zao)地提(ti)示(shi)(shi)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤復發(fa)(fa)(fa)，中(zhong)(zhong)位提(ti)前超過(guo)了(le)5個(ge)(ge)月。目前對于(yu)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤復發(fa)(fa)(fa)轉移的(de)(de)(de)監(jian)測(ce)，傳統的(de)(de)(de)手(shou)段(duan)基本(ben)依靠影像學手(shou)段(duan)，比如(ru)B超、CT及(ji)磁(ci)共振等，在(zai)部分患者中(zhong)(zhong)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤標志物(wu)比如(ru)CEA也會起到(dao)一定的(de)(de)(de)預警(jing)(jing)作(zuo)用。腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)早(zao)(zao)診(zhen)(zhen)早(zao)(zao)治(zhi)(zhi)對于(yu)提(ti)高腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)整體療效(xiao)是極其(qi)(qi)關鍵的(de)(de)(de)，早(zao)(zao)診(zhen)(zhen)早(zao)(zao)治(zhi)(zhi)不僅包(bao)含初次(ci)診(zhen)(zhen)斷時的(de)(de)(de)早(zao)(zao)診(zhen)(zhen)早(zao)(zao)治(zhi)(zhi)，也包(bao)括了(le)復發(fa)(fa)(fa)和轉移腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的(de)(de)(de)早(zao)(zao)診(zhen)(zhen)早(zao)(zao)治(zhi)(zhi)，因此，平(ping)均5個(ge)(ge)月以上的(de)(de)(de)預警(jing)(jing)時間窗是極其(qi)(qi)難得的(de)(de)(de)，如(ru)何用好ctDNA動(dong)態監(jian)測(ce)這個(ge)(ge)手(shou)段(duan)，把(ba)這個(ge)(ge)早(zao)(zao)期(qi)(qi)預警(jing)(jing)的(de)(de)(de)優勢轉化為早(zao)(zao)期(qi)(qi)診(zhen)(zhen)斷、早(zao)(zao)期(qi)(qi)治(zhi)(zhi)療的(de)(de)(de)優勢，進(jin)而轉化為生存(cun)獲益(yi)的(de)(de)(de)優勢，一定會成為最前沿的(de)(de)(de)研(yan)究方向之一，所(suo)以ctDNA動(dong)態監(jian)測(ce)的(de)(de)(de)應用潛力(li)是巨大(da)的(de)(de)(de)。

雖然ctDNA動態MRD監測具有廣泛的應用潛力，但我們同時也不能忽略ctDNA在臨床實際應用中仍然存在的一些問題，肖乾教授及陳功教授舉例到(dao)：比如(ru)(ru)ctDNA檢(jian)測的(de)(de)標(biao)準化，到(dao)底用什(shen)么樣的(de)(de)Panel來(lai)做(zuo)是最合(he)適(shi)的(de)(de)？ctDNA檢(jian)測周期(qi)問(wen)題(ti)，以及發現(xian)ctDNA陽(yang)性后(hou)，影像學檢(jian)查的(de)(de)周期(qi)，怎么樣做(zuo)最合(he)適(shi)？此外患(huan)者的(de)(de)心理(li)(li)問(wen)題(ti)也不得不給(gei)予關注(zhu)，例如(ru)(ru)在發現(xian)ctDNA陽(yang)性后(hou)，雖(sui)然ctDNA預警了早(zao)期(qi)復發的(de)(de)問(wen)題(ti)，但(dan)如(ru)(ru)果影像學遲遲不能(neng)確診，也沒有(you)干(gan)預手段，有(you)些(xie)患(huan)者可(ke)能(neng)會(hui)(hui)很焦慮，心理(li)(li)壓力(li)會(hui)(hui)非常大，嚴(yan)重的(de)(de)時(shi)候可(ke)能(neng)會(hui)(hui)影響到(dao)生活質量。所有(you)這些(xie)問(wen)題(ti)都只能(neng)通過(guo)真實(shi)世界臨床(chuang)(chuang)數據的(de)(de)驗(yan)證才能(neng)逐(zhu)步找到(dao)答案(an)，這也是本項研究開展的(de)(de)初衷，通過(guo)真實(shi)臨床(chuang)(chuang)患(huan)者的(de)(de)療(liao)效我們證實(shi)世和基因的(de)(de)檢(jian)測panel、分析(xi)方法與療(liao)效具有(you)一定的(de)(de)相關性，期(qi)待(dai)在后(hou)續通過(guo)進(jin)一步的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)驗(yan)證解決更多MRD監(jian)測臨床(chuang)(chuang)問(wen)題(ti)。

對于ctDNA動態MRD監測(ce)的未來(lai)，三位專家均表示需要用(yong)發展(zhan)的眼(yan)光看(kan)待問題，相信隨著對ctDNA認識的加深(shen)，在(zai)可預期的將(jiang)來(lai)一(yi)定會發揮越來(lai)越大(da)的作用(yong)。