中國(guo)蘇州和美(mei)國(guo)馬里蘭(lan)州羅(luo)克維爾市2022年5月(yue)18日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的領先的生物醫藥企業 -- 亞盛醫藥（6855.HK）今日宣布，公司已上市品種奧雷巴替尼（耐立克^®，olverembatinib）的最新(xin)臨床(chuang)前研究發現，該(gai)品種可高效抑制新(xin)冠(guan)病毒(du)變異毒(du)株奧密克戎(rong)（SARS-CoV-2-Omicron）誘導的人外(wai)周血單核細胞（PBMCs）中細胞因(yin)子風(feng)暴的產生，進(jin)而提示奧雷巴(ba)替(ti)尼具有治療新(xin)型(xing)冠(guan)狀病毒(du)肺炎（COVID-19）尤(you)其是中重度(du)患者的潛力(li)。該(gai)研究成(cheng)果已于今日(ri)在歐(ou)洲分子生物(wu)學(xue)組織(zhi)（EMBO）旗下頂級期刊《EMBO Molecular Medicine》發表(biao)。

這一研究題為《奧雷巴替尼抑制人外周血單核細胞中SARS-CoV-2-Omicron變種介導的細胞因子釋放》^[1]（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。華盛頓(dun)大學(xue)福瑞德·哈金森癌癥(zheng)研究中心(xin)（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系統生物學(xue)家Taran Gujral博士是該研究的通訊作(zuo)者。

世界衛生組織（WHO）官網信息顯示，全(quan)球范圍內已(yi)確認的(de)新(xin)(xin)冠(guan)(guan)病毒感染(ran)病例(li)(li)已(yi)超過(guo)5.16億例(li)(li)，其中超過(guo)600多萬例(li)(li)死亡。隨著新(xin)(xin)冠(guan)(guan)大(da)流(liu)行進入第三年，奧密(mi)克(ke)戎毒株造成了感染(ran)人數的(de)大(da)幅增加。感染(ran)者主要出現在(zai)此前未(wei)接種疫(yi)苗的(de)人群中，但即(ji)使(shi)接種過(guo)疫(yi)苗，也不能完全(quan)預防奧密(mi)克(ke)戎毒株的(de)感染(ran)。因此，我們亟(ji)需開發新(xin)(xin)的(de)治療藥物(wu)，以應對新(xin)(xin)冠(guan)(guan)肺炎(yan)所引發的(de)并發癥。

盡管多數COVID-19患者僅出現輕中(zhong)度(du)癥(zheng)狀，但15-20%的(de)患者仍會出現由大量細胞因子產生(sheng)而引(yin)起(qi)的(de)過度(du)炎(yan)癥(zheng)，即"細胞因子風暴(bao)"，并最終導致(zhi)肺泡損傷(shang)及呼(hu)吸衰竭。因此，尋找(zhao)到能(neng)夠(gou)抑制細胞因子釋放的(de)潛在(zai)治療方法對于治療中(zhong)重(zhong)度(du)COVID-19患者至關重(zhong)要。

Gujral博士團隊在研究中發現SARS-CoV-2病毒刺突蛋白的N段結構域（NTD）可誘導單核細胞系和人外周血單核細胞（PBMCs）中炎癥細胞因子的釋放。此前，他們通過人工智能（AI）篩選平臺發現并證實這一細胞因子釋放過程需要幾個關鍵激酶的參與，包括JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等，并證實多激酶抑制劑Ponatinib是SARS-Cov-2-NTD介導細胞因子釋放的有效抑制劑^[2]。

本次研究中，Gujral博士證實SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相較巴瑞替尼（Baricitinib，美國FDA已批準用于COVID-19治療^[3]，亦是WHO推薦臨床方案）和(he)Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對于(yu)Omicron-NTD介導的(de)細胞因子釋放更為強效(xiao)的(de)抑制作用。

奧雷巴(ba)替(ti)尼(ni)(ni)有效抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)了(le)由(you)Omicron-NTD介(jie)導的七種細(xi)(xi)胞(bao)因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2及TNF-α），其50%抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)活性(xing)（EC50）均在7.7至56 nM，抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)范(fan)圍比JAK抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)劑巴(ba)瑞(rui)替(ti)尼(ni)(ni)更廣。值得注意的是，在所檢測的9例COVID-19患者(zhe)PBMCs樣本(ben)中，奧雷巴(ba)替(ti)尼(ni)(ni)均可完全抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)由(you)Omicron-NTD介(jie)導產生的細(xi)(xi)胞(bao)因子風暴。

該研究的(de)(de)結論(lun)指(zhi)出，SARS-CoV-2及其多(duo)(duo)(duo)個變種的(de)(de)NTD片段(duan)可通過(guo)(guo)激(ji)活下游多(duo)(duo)(duo)種激(ji)酶(mei)（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12和(he)MAP3K8等）觸發細(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)釋放(fang)介導的(de)(de)過(guo)(guo)度炎癥(zheng)反應(ying)。奧(ao)雷(lei)巴替尼可以通過(guo)(guo)阻斷(duan)其中(zhong)的(de)(de)大多(duo)(duo)(duo)數激(ji)酶(mei)來抑制NTD誘導的(de)(de)PBMCs中(zhong)細(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)釋放(fang)，從而緩解炎癥(zheng)。這意味著(zhu)靶向SARS-CoV-2及其多(duo)(duo)(duo)個變種介導的(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)因子(zi)釋放(fang)所必需的(de)(de)多(duo)(duo)(duo)激(ji)酶(mei)藥(yao)物(wu)，如奧(ao)雷(lei)巴替尼，有望為中(zhong)重度COVID-19患者提供新的(de)(de)治(zhi)療選擇。

奧(ao)雷巴替尼是亞(ya)盛醫藥原創1類新藥，為口服第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(ji)（TKI）。此前，該品種已在中(zhong)國獲(huo)批上市(shi)，用于治(zhi)療任何TKI耐(nai)藥，并(bing)伴有T315I突(tu)變的慢(man)性(xing)(xing)髓細胞(bao)白(bai)血病（CML）慢(man)性(xing)(xing)期（CP）或加速(su)期（AP）的成年患者。目前，奧(ao)雷巴替尼治(zhi)療CML、急性(xing)(xing)淋(lin)巴細胞(bao)白(bai)血病（ALL）、以及胃腸(chang)間質瘤（GIST）等(deng)的臨床研究正(zheng)在中(zhong)國、美國等(deng)地快速(su)開展(zhan)。

亞(ya)盛醫藥董事長(chang)、CEO楊(yang)大(da)俊博士(shi)表示，"亞(ya)盛醫藥對(dui)奧雷巴替(ti)尼(ni)的(de)(de)研(yan)究已開展多(duo)年(nian)(nian)。作為全(quan)球(qiu)范圍內第二個進入美國(guo)臨床(chuang)(chuang)的(de)(de)第三(san)代BCR-ABL TKI，也是為數(shu)不多(duo)自(zi)立項開始就執行全(quan)球(qiu)研(yan)發策略的(de)(de)中國(guo)本土原創新藥，奧雷巴替(ti)尼(ni)在過去幾年(nian)(nian)已經(jing)顯示了優異的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)有(you)效(xiao)性(xing)和(he)安全(quan)性(xing)。去年(nian)(nian)，該品種(zhong)在中國(guo)獲批上(shang)市用于治療耐藥CML；此(ci)外，其治療多(duo)種(zhong)其他腫瘤的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)研(yan)究數(shu)據也令人鼓舞(wu)。

此(ci)次在《EMBO分子醫學》雜(za)志發表的奧雷巴替(ti)尼的臨床前(qian)研(yan)究結果首次揭示了(le)該藥物(wu)在新冠治療(liao)領域的極大潛力(li)，具有非(fei)常重大的意義。我(wo)們期(qi)待盡快(kuai)啟動相關臨床研(yan)究，努力(li)為全球(qiu)新冠患者帶來更(geng)安全有效的創新療(liao)法。"

參考資料

1. Chan M, Holland EC, Gujral T. Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells. EMBO Mol Med. 2022 May 17;e15919.
2. Chan M, Vijay S, McNevin J, McElrath MJ, Holland EC, Gujral TS (2021) Machine learning identifies molecular regulators and therapeutics for targeting SARS‐CoV2‐induced cytokine release. Molecular systems biology 17: e10426
3. Favalli EG, Biggioggero M, Maioli G, Caporali R (2020) Baricitinib for COVID‐19: a suitable treatment? The Lancet Infectious Diseases 20: 1012‐1013

關于亞盛醫藥

亞盛(sheng)醫(yi)藥是一家立足中國(guo)、面向全球(qiu)的生物(wu)醫(yi)藥企(qi)業，致力于在(zai)(zai)腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物(wu)。2019年10月28日，亞盛(sheng)醫(yi)藥在(zai)(zai)香港(gang)聯交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺，處于細胞凋亡通路新藥研發的全球最前沿。公司已建立擁有8個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展50多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼（商品名：耐立克^®）曾獲中(zhong)國國家藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)監督管理(li)局新(xin)藥(yao)(yao)(yao)審評(ping)中(zhong)心(xin)（CDE）納入優先(xian)審評(ping)和突破(po)性治療(liao)品(pin)(pin)種，并已在中(zhong)國獲批，是(shi)公司(si)的首個(ge)上市品(pin)(pin)種。該品(pin)(pin)種還獲得了美國FDA快速通(tong)道資格(ge)、孤兒(er)藥(yao)(yao)(yao)資格(ge)認定、以及(ji)(ji)歐盟孤兒(er)藥(yao)(yao)(yao)資格(ge)認定。截至目(mu)前，公司(si)共有4個(ge)在研新(xin)藥(yao)(yao)(yao)獲得15項(xiang)(xiang)(xiang)FDA和1項(xiang)(xiang)(xiang)歐盟孤兒(er)藥(yao)(yao)(yao)資格(ge)認定，2項(xiang)(xiang)(xiang)FDA快速通(tong)道資格(ge)以及(ji)(ji)2項(xiang)(xiang)(xiang)FDA兒(er)童罕見病(bing)資格(ge)認證(zheng)。公司(si)先(xian)后(hou)承(cheng)擔多(duo)項(xiang)(xiang)(xiang)國家科技(ji)重(zhong)(zhong)大(da)專項(xiang)(xiang)(xiang)，其中(zhong)"重(zhong)(zhong)大(da)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)創制"專項(xiang)(xiang)(xiang)5項(xiang)(xiang)(xiang)，包(bao)括1項(xiang)(xiang)(xiang)"企業創新(xin)藥(yao)(yao)(yao)物孵化基地"及(ji)(ji)4項(xiang)(xiang)(xiang)"創新(xin)藥(yao)(yao)(yao)物研發"，另外(wai)承(cheng)擔"重(zhong)(zhong)大(da)傳染(ran)病(bing)防治"專項(xiang)(xiang)(xiang)1項(xiang)(xiang)(xiang)。

憑借強大的研(yan)發(fa)(fa)能(neng)力，亞盛(sheng)醫(yi)藥(yao)已在全(quan)球(qiu)范圍(wei)內進(jin)(jin)行知識產權(quan)布局(ju)，并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫(yi)學中心和(he)Dana-Farber癌癥研(yan)究所、默沙東(dong)、阿(a)斯利康、輝瑞等領先的生物(wu)技(ji)術及醫(yi)藥(yao)公司、學術機構達成全(quan)球(qiu)合作關(guan)系。公司已建立一支具有(you)豐富(fu)的原創新藥(yao)研(yan)發(fa)(fa)與臨床(chuang)開發(fa)(fa)經(jing)驗的國際化人(ren)才團(tuan)隊(dui)，同時，公司正在高(gao)標準打造(zao)后期的商業化生產及市場營銷(xiao)團(tuan)隊(dui)。亞盛(sheng)醫(yi)藥(yao)將不斷提高(gao)研(yan)發(fa)(fa)能(neng)力，加(jia)速推(tui)進(jin)(jin)公司產品(pin)管線的臨床(chuang)開發(fa)(fa)進(jin)(jin)度(du)，真正踐行"解決(jue)中國乃(nai)至全(quan)球(qiu)患者(zhe)尚未滿(man)足的臨床(chuang)需求"的使命，以造(zao)福更多患者(zhe)。

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