上海2023年5月18日(ri) /美通社/ -- 由人工智能驅動的臨床階段藥物發現公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布發現靶向ENPP1的臨床前候選化合物ISM5939，該(gai)潛在同類最佳（Best-in-class）候選藥(yao)物(wu)，有望為腫瘤免疫和低磷(lin)酸酯酶(mei)癥（HPP）提供(gong)新的治療選擇。
ISM5939在Chemistry42賦能(neng)下發現(xian)，已完成多項臨床(chuang)前實驗驗驗證
ENPP1是一種外核苷酸焦磷酸酶，在調節免疫、心血管、神經系統、組織礦化和血液系統功能的嘌呤信號傳導中發揮重要作用，ENPP1高表達與腫瘤轉移、免疫逃逸、多癌種較差預后相關。研究結果顯示，ENPP1抑制劑可通過調節胞外cGAMP水平激活cGAS-STING通路，進而增強宿主免疫系統抗腫瘤效果。
此外(wai)，抑制(zhi)ENPP1已被驗(yan)證可(ke)以通過降(jiang)低焦磷(lin)酸(suan)(suan)根離(li)子(zi)（PPi）產(chan)生重建體內磷(lin)酸(suan)(suan)鹽(yan)平衡和礦(kuang)物化過程。該機(ji)制(zhi)被視為開發罕見病低磷(lin)酸(suan)(suan)酯(zhi)酶癥（HPP）小分(fen)子(zi)藥物的可(ke)行(xing)策(ce)略之一，該疾病的特點(dian)是兒(er)童骨骼和牙齒礦(kuang)化障礙、成(cheng)人復發性跖骨應(ying)力(li)性骨折、骨痛(tong)和愈(yu)合不良等。
候(hou)選藥物(wu)(wu)ISM5939由(you)英(ying)矽智(zhi)(zhi)能(neng)自主研(yan)發的輔助(zhu)設計，是一款高度新穎的口服ENPP1抑制劑(ji)，在(zai)體(ti)內實驗中(zhong)表現(xian)出較強的抗(kang)腫瘤效(xiao)果。此外(wai)(wai)，臨床前(qian)實驗結果顯示(shi)ISM5939具有(you)良好安全性(xing)特征、體(ti)外(wai)(wai)ADMET特性(xing)和體(ti)內藥代動力學(xue)（PK）特征，有(you)望實現(xian)QD（每日一次）給(gei)藥，提高患者依從性(xing)。英(ying)矽智(zhi)(zhi)能(neng)現(xian)已啟動針對(dui)該(gai)候(hou)選藥物(wu)(wu)的IND-enabling研(yan)究(jiu)，以盡快將該(gai)項目推進至臨床驗證階段，同時在(zai)HPP模型中(zhong)進一步(bu)探索其有(you)效(xiao)性(xing)。
在(zai)人工智能和計算機輔助藥(yao)物(wu)設計（AIDD/CADD）的幫助下(xia)，英矽智能在(zai)項目啟(qi)動后3個月就(jiu)獲得了具有開發潛力的先導(dao)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)。在(zai)經驗豐富的藥(yao)物(wu)化(hua)(hua)學(xue)團隊(dui)支持(chi)下(xia)，英矽智能進一(yi)步對該先導(dao)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)展開優化(hua)(hua)，通過結構調整(zheng)解(jie)決了化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的CYP自(zi)誘導(dao)等問題，保證在(zai)連續給藥(yao)的情況(kuang)下(xia)藥(yao)物(wu)暴露量穩定。該候選分子(zi)于2023年4月被提名為臨床(chuang)前候選化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)。
英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰博士表示，"ISM5939的(de)分(fen)子(zi)結構新穎，和(he)已公開的(de)專利有很大差異，再次(ci)驗證了生成式人工智能從頭設計候(hou)選藥物(wu)分(fen)子(zi)的(de)能力 。盡管ENPP1是(shi)較早受到(dao)關注的(de)腫(zhong)瘤(liu)免(mian)(mian)疫(yi)靶點，但針對(dui)它的(de)新藥研發進展相對(dui)緩慢。英矽(xi)智能期待(dai)對(dui)該(gai)候(hou)選化合物(wu)進行(xing)快速驗證，盡早將新的(de)腫(zhong)瘤(liu)免(mian)(mian)疫(yi)療法帶到(dao)臨(lin)床。"
自2014年成(cheng)立以(yi)來，英(ying)矽(xi)(xi)智能(neng)率先將生成(cheng)化學、生成(cheng)生物學等生成(cheng)式人工智能(neng)解決方案應用于藥物設計與(yu)開發，并整合搭建(jian)商(shang)業化人工智能(neng)藥物研(yan)發平(ping)(ping)臺Pharma.AI，涵蓋靶(ba)點發現引擎、生成(cheng)化學平(ping)(ping)臺、臨床預測(ce)和方案優化平(ping)(ping)臺inClinico。以(yi)生成(cheng)式人工智能(neng)平(ping)(ping)臺為驅動，英(ying)矽(xi)(xi)智能(neng)持續為多元(yuan)化疾(ji)病領域帶(dai)來變革，進展最快的(de)纖維化項目已完成(cheng)了(le)I期臨床試驗(yan)，，并獲得(de)。
英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov表示，"依賴于(yu)大量的(de)數據積累和(he)不斷發(fa)展完善的(de)人工智(zhi)能(neng)技術，英矽(xi)智(zhi)能(neng)已經(jing)迅速完成了(le)多款潛力(li)候選(xuan)藥物的(de)靶點(dian)發(fa)現和(he)開發(fa)。目前(qian)，英矽(xi)智(zhi)能(neng)擁有(you)31條自有(you)管線，靶向(xiang)纖維(wei)化(hua)(hua)、腫瘤、免(mian)疫、中樞神經(jing)系統疾病等領域的(de)29個靶點(dian)。2021年(nian)至今，ISM5939是我們提(ti)名的(de)第(di)12款臨床前(qian)候選(xuan)化(hua)(hua)合物，期待這款針對潛力(li)靶點(dian)ENPP1的(de)腫瘤免(mian)疫藥物盡(jin)快進入IND-enabling階段。"
