紐約(yue)和香(xiang)港2024年3月13日 /美通社(she)/ -- 現(xian)代(dai)醫(yi)學發(fa)展至(zhi)今，世界上仍(reng)有數(shu)千(qian)種疾病面臨(lin)"無(wu)藥(yao)可醫(yi)"甚至(zhi)"無(wu)藥(yao)可用"的(de)困境(jing)。而傳統(tong)藥(yao)物發(fa)現(xian)耗時漫長(chang)成本高(gao)昂，且伴隨著極(ji)高(gao)的(de)失敗率，超過90%的(de)候(hou)選藥(yao)物在(zai)關鍵的(de)臨(lin)床驗(yan)證階(jie)段折(zhe)戟。人工(gong)智(zhi)能（AI）的(de)出(chu)現(xian)為流程優化(hua)與(yu)效率提升帶來了希(xi)望，但真正開啟AI制藥(yao)時代(dai)，還需(xu)要真實世界的(de)有力驗(yan)證，包括臨(lin)床前(qian)實驗(yan)驗(yan)證和臨(lin)床階(jie)段驗(yan)證。
近日，臨床階段生成式AI驅動的生物科技公司英矽智能發表于Nature Biotechnology上(shang)的(de)一項研(yan)(yan)究(jiu)提(ti)供了這一例(li)證(zheng)。研(yan)(yan)究(jiu)全面闡述了其首(shou)款由生成式AI發(fa)現和設計的(de)潛在(zai)"全球首(shou)創(chuang)"（first-in-class）TNIK抑制劑從人工智能算法(fa)(fa)開(kai)發(fa)到2期臨床試驗的(de)研(yan)(yan)發(fa)歷程，并首(shou)次(ci)披露了該候選藥(yao)物在(zai)臨床前(qian)實驗和臨床試驗中的(de)數(shu)據和表現。該研(yan)(yan)究(jiu)突出了AI驅動(dong)的(de)藥(yao)物發(fa)現方法(fa)(fa)帶(dai)來的(de)降(jiang)本增(zeng)效(xiao)優勢(shi)，并強調了生成式AI技術在(zai)推動(dong)行(xing)業(ye)變(bian)革方面的(de)巨大潛力。
從AI算法開發(fa)到(dao)2期(qi)臨床試(shi)驗(yan)，TNIK抑制(zhi)劑的研(yan)發(fa)歷程
英矽智能創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士表(biao)示，"我認(ren)為分享INS018_055的(de)(de)進(jin)展對藥物發(fa)(fa)現(xian)領(ling)域具有重大意義。這(zhe)不僅是英矽智能端到(dao)端藥物發(fa)(fa)現(xian)平臺 Pharma.AI 的(de)(de)概(gai)念驗證，還開創(chuang)了生成式(shi)AI加速發(fa)(fa)現(xian)創(chuang)新藥物的(de)(de)先例。從這(zhe)篇論文(wen)中，我們看到(dao)生成式(shi)AI簡化早期藥物發(fa)(fa)現(xian)的(de)(de)潛力(li)，該解(jie)決(jue)方案的(de)(de)擴(kuo)展應用(yong)有望解(jie)決(jue)行業(ye)面臨(lin)的(de)(de)成本和效率挑戰，高效提供(gong)創(chuang)新療法盡快惠及全球病患。"
作為新藥研發的第一步，英矽智能選擇以與衰老密切相關的纖維化作為研究重心，采用組織纖維化相關的組學和臨床數據集，對Pharma.AI平臺下屬的靶點發現引擎PandaOmics進行訓練。以此為基礎，PandaOmics平臺通(tong)過(guo)(guo)深度特征合成、因果關系推(tui)斷和全新(xin)通(tong)路重建等過(guo)(guo)程提名潛(qian)(qian)在靶點列表(biao)。此后(hou)，PandaOmics中的(de)(de)自然語言(yan)處(chu)理（NLP）模型通(tong)過(guo)(guo)分析了涵蓋專利、出(chu)版物、研(yan)發(fa)基金、臨床試(shi)驗(yan)等文本數據(ju)的(de)(de)數百萬(wan)個文本文件，進一步評估潛(qian)(qian)在靶點的(de)(de)新(xin)穎性以及與疾(ji)病的(de)(de)關聯(lian)(lian)性，最終確(que)定TNIK為最有潛(qian)(qian)力的(de)(de)抗纖維(wei)化靶點。值(zhi)得(de)注意的(de)(de)是(shi)，歷史(shi)研(yan)究(jiu)曾(ceng)揭示TNIK與多種纖維(wei)化驅(qu)動生物通(tong)路的(de)(de)間(jian)接(jie)關聯(lian)(lian)，但從未提出(chu)將其作為特發(fa)性肺纖維(wei)化（IPF）治療靶點。
確定TNIK靶點后，英矽智能研發團隊利用Pharma.AI下屬的生成化學引擎Chemistry42，根據基于結構的藥物設計（SBDD）策略生成具有所需特性的創新分子結構，旨在得到安全、特異性、高效的TNIK抑制劑。Chemistry42 結合了 40 多種生成化學算法和超過500個預訓練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據專家反饋進行虛擬篩選并優化生成結果。經過多次迭代篩選，團隊發現了IC50值達到納摩(mo)爾(er)級別的潛力(li)(li)苗(miao)頭化合物，并在針對(dui)溶解度(du)、ADME安全性、毒(du)性進(jin)行優(you)化的同時(shi)保(bao)留其對(dui) TNIK 的顯著親和力(li)(li)，最終獲得了候選分(fen)子 INS018_055，共(gong)合成并測試了不到80個(ge)分(fen)子。
在隨后的臨床前研究中，INS018_055 在體內和體外試驗中均顯示出對 IPF 的顯著療效，并在多個細胞系和多個物種的藥代動力學和安全性研究中顯示出良好的結果。此外，INS018_055 還表現出泛纖維化抑制功能，在另外兩種動物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。基于這些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名為臨床前候選化合物。此時距離TNIK被PandaOmics提名為潛在IPF治療靶點，僅(jin)(jin)僅(jin)(jin)過去了18個月。
在人體臨床研究中，INS018_055也交出了出色的答卷。2021 年 11 月，在獲得 PCC 提名 9 個月后，INS018_055 在澳大利亞的首次人體微劑量試驗中完成首批健康受試者給藥。該項人體微劑量試驗結果超出預期，展現了候選藥物良好的藥代動力學和安全性特征， 不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為后續臨床試驗奠定了基礎。在新西蘭和中國進行的 I 期試驗中，INS018_055 分別在 78 名和 48 名健康受試者中進行了測試，完成了單次劑量遞增 （SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列研究。國(guo)際(ji)多中心1期臨床試(shi)(shi)驗得出了(le)一致的(de)結果，表明 INS018_055 具有良好的(de)安全性、耐受性和藥代動力學(xue) (PK) 特征(zheng)，支持(chi)后續2期臨床試(shi)(shi)驗開(kai)展。
英矽智能聯合首席執行官兼首席科學官任峰博士表(biao)示，"結合(he)人(ren)工智能方(fang)法與人(ren)類智能經驗，我們(men)成功提名了INS018_055這款具有全球首創潛力的新(xin)穎抗纖維(wei)化抑(yi)制劑(ji)，同時在(zai)早期藥物發(fa)現過程中大幅(fu)降(jiang)低了時間和成本投(tou)入。基于積極的臨床前和已有臨床數(shu)據(ju)，我們(men)期待(dai)INS018_055在(zai)2期臨床研究中有良好(hao)的表(biao)現，為患(huan)者提供新(xin)的治療選(xuan)擇(ze)，同時為AI制藥行(xing)業帶來更堅(jian)實的例證。"
截至文章發表，使用INS018_055治療IPF的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照2a期臨床試驗正在(zai)中美(mei)兩(liang)地(di)同步開(kai)展中，旨在(zai)評(ping)(ping)估候選藥物的(de)安全(quan)性(xing)(xing)、耐受性(xing)(xing)、藥代動(dong)力(li)學(xue)特征，并(bing)評(ping)(ping)估其針對IPF患者肺(fei)功能的(de)初(chu)步療(liao)效。INS018_055的(de)持續進展有望為全(quan)球500萬(wan)罹患這(zhe)種致命疾病的(de)患者帶來(lai)希望。
英矽智能的藥物(wu)發(fa)現流(liu)程由其經驗證、可(ke)商業(ye)化(hua)(hua)的自(zi)研人工(gong)智能藥物(wu)研發(fa)平臺Pharma.AI驅動(dong)，該平臺橫跨生(sheng)物(wu)、化(hua)(hua)學和(he)臨(lin)床醫學領域，作為先(xian)進(jin)的生(sheng)成式人工(gong)智能工(gong)具(ju)，為生(sheng)物(wu)制藥行業(ye)提(ti)供研發(fa)助(zhu)力。在(zai)(zai) Pharma.AI 的支持(chi)下，英矽智能正在(zai)(zai)纖維化(hua)(hua)、腫瘤、免疫、老齡化(hua)(hua)相關疾(ji)病(bing)等多(duo)個(ge)領域為醫療(liao)保健帶來突破(po)。自(zi)2021年來，英矽智能已搭建(jian)涵蓋30余條管線的多(duo)元化(hua)(hua)療(liao)法組合，提(ti)名18款臨(lin)床前候(hou)選化(hua)(hua)合物(wu)，并(bing)將其中6個(ge)領先(xian)項目推進(jin)到臨(lin)床階(jie)段。
參考資料：Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). //doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0
