北京(jing)2024年7月30日 /美通社(she)/ -- 2024年7月24日，血液學國際權(quan)威期刊Blood在線發(fa)表了一項陸道培醫學團(tuan)隊領導(dao)的(de)多中心合作的(de)研究論文：Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL，該論文同時報道了多項國際原創(chuang)的(de)新發(fa)現。

首次報道病理性的三段式融合基因

融(rong)(rong)合基因(yin)(yin)(yin)是(shi)導(dao)致白(bai)血(xue)病(bing)發生的最重要的基因(yin)(yin)(yin)異(yi)常類型，也是(shi)目(mu)前最重要的指導(dao)白(bai)血(xue)病(bing)診斷和(he)治(zhi)療的基因(yin)(yin)(yin)指標(biao)。目(mu)前已(yi)報(bao)道近千種(zhong)白(bai)血(xue)病(bing)相關(guan)的融(rong)(rong)合基因(yin)(yin)(yin)，如BCR::ABL1和(he)PML::RARA，都報(bao)道為兩段式融(rong)(rong)合基因(yin)(yin)(yin)。本研究首次報(bao)道三(san)段式融(rong)(rong)合基因(yin)(yin)(yin)的存在，提(ti)示白(bai)血(xue)病(bing)中的病(bing)理性(xing)融(rong)(rong)合基因(yin)(yin)(yin)可能(neng)有更復雜的結構形式。

首次描繪了不典型早幼粒細胞白血病（aAPL）中三段式RARA和RARG融合基因圖譜

之(zhi)前在(zai)PML::RARA融(rong)合(he)(he)基(ji)因(yin)(yin)陰(yin)性的(de)不典型APL中已報道29種其(qi)他類型的(de)X::RARA/RARG融(rong)合(he)(he)基(ji)因(yin)(yin)，并且均報道為兩段(duan)式(shi)融(rong)合(he)(he)。本研(yan)究通過對來自全(quan)(quan)國多中心的(de)48個aAPL病例的(de)分析，首次系統確認了(le)近半數X::RARA和(he)全(quan)(quan)部X::RARG融(rong)合(he)(he)基(ji)因(yin)(yin)實(shi)際(ji)上是(shi)以X::RAR::X/Y形式(shi)的(de)三(san)段(duan)式(shi)融(rong)合(he)(he)存在(zai)，描(miao)繪了(le)既(ji)具有(you)相似(si)特征又有(you)顯著(zhu)不同(tong)點的(de)RARA-APL和(he)RARG-APL中的(de)融(rong)合(he)(he)基(ji)因(yin)(yin)圖譜。之(zhi)前的(de)研(yan)究都僅揭(jie)示了(le)維甲酸受體基(ji)因(yin)(yin)（RAR；包(bao)括RARA和(he)RARG）5' 端(duan)的(de)融(rong)合(he)(he)事件（即(ji)X::RAR），而(er)未(wei)能有(you)效鑒(jian)定同(tong)時存在(zai)的(de)RAR 3' 端(duan)的(de)融(rong)合(he)(he)（即(ji)RAR::X/Y），從而(er)導(dao)致對這些(xie)三(san)段(duan)式(shi)融(rong)合(he)(he)基(ji)因(yin)(yin)的(de)不完(wan)全(quan)(quan)鑒(jian)定。

從蛋白結構層面解析了長期被忽略的RARA和RARG 3' 端融合事件在導致APL發病和對ATRA治療無反應中的關鍵作用

由(you)于(yu)aAPL病(bing)例(li)表現(xian)為與PML::RARA陽(yang)性的(de)(de)APL相似的(de)(de)臨床(chuang)和實驗室(shi)檢查特征，并且(qie)都累及RARA/RARG基因，因此臨床(chuang)都經驗型(xing)用(yong)含(han)ATRA的(de)(de)方案治療(liao)。但(dan)既往(wang)的(de)(de)研(yan)究中(zhong)(zhong)已觀察到一(yi)些疑點(dian)和困惑：部分X::RARA陽(yang)性的(de)(de)病(bing)例(li)對ATRA治療(liao)敏感，而部分病(bing)例(li)耐(nai)藥(yao)；所有的(de)(de)X::RARG陽(yang)性的(de)(de)病(bing)例(li)都對ATRA耐(nai)藥(yao)，但(dan)十多年來(lai)，多個中(zhong)(zhong)心(xin)對X::RARG融合基因的(de)(de)實驗室(shi)研(yan)究中(zhong)(zhong)，均觀察到體(ti)外模擬的(de)(de)X::RARG融合基因對ATRA治療(liao)超敏感的(de)(de)與臨床(chuang)相悖的(de)(de)現(xian)象。

本研究(jiu)從蛋白結構(gou)生物學層面(mian)明確了長(chang)期被忽略的(de)(de)RARA和RARG 3' 端融(rong)(rong)合事(shi)件在導(dao)致APL發病(bing)和對ATRA治(zhi)療無反(fan)(fan)應中的(de)(de)關鍵作用，為這(zhe)些疑點和困惑(huo)給出了明確的(de)(de)答案。并且從機(ji)制(zhi)方面(mian)明確了三段式RAR融(rong)(rong)合陽(yang)性(xing)的(de)(de)aAPL病(bing)例均失(shi)去對ATRA治(zhi)療反(fan)(fan)應的(de)(de)機(ji)會(hui)，不再建議采用含(han)ATRA的(de)(de)方案治(zhi)療。RAR 3' 端融(rong)(rong)合事(shi)件的(de)(de)鑒(jian)定為這(zhe)一組疾病(bing)的(de)(de)分(fen)子機(ji)制(zhi)和治(zhi)療靶點的(de)(de)研究(jiu)提(ti)供了正(zheng)確的(de)(de)研究(jiu)方向。

首次報道轉座子通過轉座機制參與病理性白血病融合基因的發生

既往報道的白血病融合基因都是人正常蛋白編碼基因之間的融合，主要通過染色體易位或片段缺失機制導致。本研究首次報道轉座子通過轉座機制廣泛參與了三段式RAR融合基因3' 端融合事件的發生。因為轉座子序列極強的多樣性，導致RAR 3' 端融合長期未被正確鑒定。

本研究是一項由(you)陸(lu)道培醫療團隊(dui)發(fa)(fa)起(qi)的(de)(de)多(duo)(duo)中(zhong)心合(he)作研究，由(you)來自國內29家(jia)機構的(de)(de)45名血液(ye)學專家(jia)共同參與。三(san)段式融(rong)合(he)由(you)陸(lu)道培分(fen)子醫學團隊(dui)開始(shi)發(fa)(fa)現，并且通過(guo)對RAR蛋白結構生物學的(de)(de)解析，闡明其致病的(de)(de)關鍵分(fen)子機制(zhi)。來自全國多(duo)(duo)中(zhong)心的(de)(de)共48個病例(li)(li)一起(qi)驗(yan)證了(le)這些(xie)新的(de)(de)研究發(fa)(fa)現，并且基(ji)于這些(xie)病例(li)(li)描繪了(le)精細的(de)(de)RAR融(rong)合(he)基(ji)因圖譜。

陸道培醫學團(tuan)隊(dui)的陸佩華、劉紅(hong)星和蘇(su)州大(da)學一(yi)附(fu)(fu)(fu)院(yuan)的陳蘇(su)寧教授是本論文的共(gong)同(tong)通訊(xun)作者；陸道培醫學團(tuan)隊(dui)周曉(xiao)蘇(su)、陳雪(xue)、陳佳琦(qi)、曹(cao)泮翔和蘇(su)大(da)一(yi)附(fu)(fu)(fu)院(yuan)的文麗君(jun)、南昌大(da)學附(fu)(fu)(fu)院(yuan)的張(zhang)長林、北(bei)京(jing)大(da)學人(ren)民醫院(yuan)的秦(qin)亞(ya)溱是本論文的共(gong)同(tong)第一(yi)作者。

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