 |
廣州2021年4月26日 /美通社/ -- 近日，基準醫療范建兵教授團隊與廣州醫科大學附屬第一醫院何建行教授/梁文華教授團隊、中山大學附屬第一醫院程超教授團隊、中南大學湘雅二醫院喻風雷教授團隊等14家參研中心在國際知名學術期刊《The Journal of Clinical Investigation》（影響因子：11.864）發表了標題為Accurate diagnosis of pulmonary nodules using a non-invasive DNA methylation test的多(duo)中心臨床研究論文。
2020年12月15日，世界衛生(sheng)組(zu)織國際癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)研究(jiu)機構（IARC）發布了(le)2020年全(quan)球最新癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)數據(ju)，統計了(le)全(quan)球185個國家(jia)36種癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)類型的最新發病率、死(si)亡(wang)(wang)率情況，以及癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)發展趨勢。數據(ju)顯示，2020年全(quan)球新發癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)1930萬例，死(si)亡(wang)(wang)近1000萬例；每5人中就有1人將在其一生(sheng)中患癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)；每8名(ming)(ming)男性(xing)(xing)、每11名(ming)(ming)女性(xing)(xing)中就有1人將因癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)而死(si)亡(wang)(wang)，其中，肺癌(ai)仍是導致癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)死(si)亡(wang)(wang)的首(shou)要原因，約占癌(ai)癥(zheng)(zheng)(zheng)總死(si)亡(wang)(wang)人數的18%。
研究發現，肺癌的預后與診斷階段高度相關，5年總生存率從IA期的85%顯著下降到IV期的6%。這使得肺癌早篩早診成為一種挽救生命和節省醫療成本的最有利策略。
目前，對肺結節(jie)患者(zhe)的(de)(de)(de)臨床管理依賴(lai)于重復(fu)的(de)(de)(de)LDCT/CT掃(sao)描或侵(qin)入性(xing)檢查，但這些(xie)方式易引(yin)起誤(wu)判及過度診療，現階段迫(po)切需要一種準(zhun)確(que)的(de)(de)(de)非侵(qin)入性(xing)檢查來識別(bie)良惡(e)性(xing)結節(jie)從而減(jian)少非必要的(de)(de)(de)侵(qin)入性(xing)檢查。
本項研究結果表明，基于血液的cfDNA甲基化標志物分類模型PulmoSeek可作為更好的檢測手段來實現肺結節良惡性分類，顯著提升肺結節診斷準確率，并為臨床診療提供更有效決策指導，助力肺癌早發現早治療。
作為肺癌早診的一個突破性進展，基準醫療已成功將甲基化檢測模型PulmoSeek升級為PulmoSeek Plus。PulmoSeek Plus是全球首個通過聯合外周血中肺癌特異性DNA甲基化位點的甲基化水平和肺部結節CT影像學AI分析，經機器學習構建出的聯合診斷模型。我(wo)們將在近期公布PulmoSeek Plus的資訊，敬請留(liu)意(yi)。
以下為本項研究具體內容分享：
本(ben)項目基(ji)于389例5-30mm肺(fei)(fei)結(jie)節(jie)陽性患者血漿樣(yang)品，通(tong)過靶向DNA甲基(ji)化測(ce)(ce)序(xu)，開發了PulmoSeek肺(fei)(fei)結(jie)節(jie)良惡性診斷模型(xing)，并在140例血漿樣(yang)品集中進行(xing)了獨(du)立驗證；與此(ci)同時，本(ben)研(yan)究還在不同病理分期、不同結(jie)節(jie)大小及(ji)不同結(jie)節(jie)類型(xing)亞組中測(ce)(ce)試了該模型(xing)的診斷性能(neng)。
1、研究工作流程
在該項14家中心參與的前瞻(zhan)性(xing)(xing)(xing)采(cai)樣、回顧性(xing)(xing)(xing)盲法評估(gu)臨床研(yan)究（prospective-specimen collection and retrospective-blinded-evaluation，PRoBE）中，合(he)計入組585例(li)(li)(li)患者，因cfDNA提取量不(bu)足（<5ng）排除(chu)30例(li)(li)(li)，因測(ce)序QC不(bu)合(he)格排除(chu)26例(li)(li)(li)。利用309例(li)(li)(li)血(xue)漿樣本(ben)(ben)作為訓(xun)練(lian)集，構建了(le)PulmoSeek診斷(duan)模(mo)型，并在80例(li)(li)(li)血(xue)漿樣本(ben)(ben)的測(ce)試集中初步評估(gu)了(le)該模(mo)型的診斷(duan)性(xing)(xing)(xing)能(neng)；之后(hou)，又在140例(li)(li)(li)血(xue)漿樣本(ben)(ben)的獨立(li)驗證集中對該模(mo)型進一步評估(gu)。本(ben)(ben)研(yan)究重點考察(cha)了(le)該模(mo)型對于直徑為6-20mm且臨床上判別難度較(jiao)大的結節的診斷(duan)性(xing)(xing)(xing)能(neng)。最后(hou)，將PulmoSeek模(mo)型與其他臨床常用的檢(jian)測(ce)手段(duan)進行(xing)了(le)比較(jiao)（Figure 1）。
Figure1. Study flow of participants in the study.
2、PulmoSeek與Mayo Clinic/VA模型在5-30mm結節診斷中的性能比較
從ROC曲線可以(yi)看(kan)出PulmoSeek良好的分類(lei)性能（Figure 2）：
（A）在測(ce)試集中，PulmoSeek模型(xing)ROC曲線下面積(AUC)為0.83；在獨立(li)驗證集中，AUC為0.84。
（B）在(zai)獨立(li)驗證集中，Mayo Clinic模型的AUC為(wei)0.59，而(er)Veteran’s Affairs(VA)模型的AUC為(wei)0.54。
（C）PulmoSeek在測(ce)試(shi)集(ji)（包含(han)20例良性結(jie)節和60例惡性結(jie)節）的(de)混淆矩(ju)陣及模型(xing)預測(ce)分數的(de)分布(bu)。
（D）PulmoSeek在獨立驗證集（包含40例(li)良性(xing)結(jie)節和100例(li)惡性(xing)結(jie)節）的混淆(xiao)矩陣(zhen)及模型預測分數的分布。
Figure2. PulmoSeek performance compared to Mayo Clinic/VA model in all nodule sizes.
3、PulmoSeek在早期肺癌中的表現
以下數據(ju)基于獨立驗證集計(ji)算得(de)出（Figure3）：
（A）PulmoSeek在早期癌癥中(zhong)的敏感性(xing)：0期為100%（n=2），IA期為94.1%（n=85），1B期為100%（n =5）。
（B）PulmoSeek在IA期(qi)(qi)不同亞(ya)分期(qi)(qi)的敏(min)感性：IA1期(qi)(qi)為86.4%(n=22)，IA2期(qi)(qi)為95.0%(n=40)，1A3期(qi)(qi)為100% (n=23)。
Figure3. PulmoSeek performance in early-stage lung cancer.
4、PulmoSeek與Mayo Clinic/VA模型在6-20mm結節中的性能比較（Figure 4）
（A）在測試(shi)集(ji)(ji)中，PulmoSeek模型(xing)AUC為0.76；在獨立(li)驗證集(ji)(ji)中，PulmoSeek模型(xing)AUC為0.84。
（B）在獨立驗證集中(zhong)，Mayo Clinic模型的AUC為0.60，VA模型的AUC為0.51。
（C）PulmoSeek在測試集(ji)（包含14例良(liang)性(xing)結節和(he)43例惡性(xing)結節）的混淆矩陣(zhen)以及模型預(yu)測分數的分布(bu)。
（D）PulmoSeek在獨(du)立(li)驗證集（包含30例良(liang)性(xing)結節(jie)和(he)73例惡性(xing)結節(jie)）的(de)(de)混淆矩陣以(yi)及模型(xing)預測分(fen)(fen)數的(de)(de)分(fen)(fen)布。
Figure 4. PulmoSeek performance compared to Mayo Clinic/VA model in 6-20mm nodule sizes.
5、PulmoSeek與PET-CT在不同類型結節中的性能比較
該圖（Figure 5）顯示(shi)了(le)獨立(li)驗證集中(zhong)(zhong)包含PET-CT診斷記錄的(de)(de)(de)(de)每個(ge)患者分(fen)別(bie)基于PulmoSeek（盒形）和PET-CT（菱形）的(de)(de)(de)(de)診斷結(jie)果。綠色表(biao)示(shi)樣品診斷正確，紅(hong)色表(biao)示(shi)不正確。PulmoSeek正確識別(bie)了(le)實性結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)8/10例，部分(fen)實性結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)9/11例，磨玻璃(li)結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)5/5例。PET-CT正確地識別(bie)了(le)實性結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)6/10例，部分(fen)實性結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)7/11例，磨玻璃(li)結(jie)節(jie)(jie)亞(ya)型(xing)(xing)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)0/5例。
Figure 5. PulmoSeek performance in different nodule types and comparison to PET-CT.
本研究通過將深度學習以及傳統機器學習算法相結合，成功開發出一個具有100個甲基化標志物的模型PulmoSeek，并對其進行了多維度驗證：該模型在140個獨立驗證樣本上的ROC-AUC為0.843，準確率為0.800。該模型在多個方面的評價中均表現出優異的綜合診斷性能：1）在6-20mm大小的結節亞組（N=100）中，當發病率為10%時，模型靈敏度為1.000，NPV為1.000；2）在I期肺癌樣本中（N=90），敏感性為0.971；3）在不同的結節類型中模型表現同樣穩定：當發病率為10%時，對于實性結節亞型（N = 78），靈敏度為1.000，矯正后NPV為1.000；對于部分實性結節亞型（N=75），靈敏度為0.947，矯正后NPV為0.983；對于純磨玻璃結節（N=67），靈敏度為0.964，矯正后NPV為0.989。通過比較分析發現，在區分惡性肺結節與良性肺結節方面，PulmoSeek模型優于PET-CT及兩種臨床常用的肺結節評估模型（Mayo Clinic和Veterans Affairs）。
原文鏈接：//www.jci.org/articles/view/145973
特別鳴謝14家參研中心及團隊：（排名不分先后）
廣州醫科大學附屬第一醫院，何建行教授/梁文華教授團隊；
中山大學附屬第一醫院，程超教授團隊；
中南大學湘雅二醫院，喻風雷教授團隊；
中南大學湘雅醫院，張春芳教授團隊；
四川大學華西醫院，劉倫旭教授團隊；
山東大學齊魯醫院，田輝教授團隊；
南方醫科大學南方醫院，蔡開燦教授團隊；
南華大學附屬第二醫院，劉翔教授團隊；
深圳市人民醫院，王正教授團隊；
安徽省胸科醫院，徐寧教授團隊；
哈爾濱醫科大學附屬第四醫院，崔鍵教授團隊；
江蘇省人民醫院，陳亮教授團隊；
北京腫瘤醫院，楊躍教授團隊；
首都醫科大學(xue)宣武醫院(yuan)，支修益教授團隊。
