-- 論臨床試驗設計的重要性

太倉2022年(nian)5月9日 /美通社/ -- 近日，藥渡發布了題為《Challenge the best-中國(guo)(guo)Biotech走向國(guo)(guo)際，系列報道（二）-- 論(lun)臨床試驗(yan)設計的(de)重(zhong)要性 》的(de)文章，原文內容如下：

在(zai)當前國內(nei)創新藥(yao)研發追趕國際領先水平(ping)的(de)(de)(de)過程(cheng)中，臨(lin)床試驗已成為決定成敗(bai)的(de)(de)(de)關鍵。近日康乃德生(sheng)物(wu)醫(yi)藥(yao)有限公司宣布CBP-307治(zhi)療中重度(du)潰(kui)瘍性(xing)結(jie)腸炎2期臨(lin)床試驗的(de)(de)(de)12周頂線結(jie)果，在(zai)臨(lin)床緩解(jie)(jie)率（FDA和(he)CDE均(jun)認可的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)審批(pi)指標(biao)）和(he)其他次要終(zhong)點方面達(da)到(dao)了(le)統(tong)計學(xue)意義，并(bing)且顯示出有效(xiao)(xiao)下(xia)調淋(lin)巴細胞數的(de)(de)(de)藥(yao)理(li)活性(xing)，且CBP-307總體上顯示出良好的(de)(de)(de)耐(nai)受性(xing)。但(dan)主要療效(xiao)(xiao)終(zhong)點-試驗組與基線相比(bi)“改良Mayo評分(fen)”的(de)(de)(de)改善幅度(du)未(wei)達(da)到(dao)統(tong)計學(xue)意義。藥(yao)渡參考同(tong)類(lei)藥(yao)物(wu)研發進(jin)展和(he)國外主流投行的(de)(de)(de)評論，更為深入和(he)客觀地(di)對(dui)其結(jie)果進(jin)行了(le)解(jie)(jie)讀。

前言

潰瘍性(xing)(xing)結腸炎（UC）是一種累(lei)及結腸黏膜(mo)和黏膜(mo)下層的連續(xu)性(xing)(xing)、倒灌性(xing)(xing)、非特(te)異性(xing)(xing)的慢(man)性(xing)(xing)腸道炎性(xing)(xing)疾病(bing)，臨床表(biao)現(xian)為持續(xu)或反復發作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛和不同程度的全身癥狀，病(bing)程多在4~6周以上，可大(da)大(da)降低個人的生(sheng)活質量(liang)。UC復發率高(gao)，臨床表(biao)現(xian)變異性(xing)(xing)大(da)，有(you)統計(ji)稱近50%患(huan)者需要(yao)住院治療。據估(gu)算全球UC藥物市場(chang)(chang)(chang)已超(chao)過(guo)75億美元，占免疫(yi)市場(chang)(chang)(chang)總量(liang)的10%，預計(ji)到(dao)(dao)2026年UC藥物市場(chang)(chang)(chang)將達到(dao)(dao)110-120億美元。

近年來我(wo)國UC報告病(bing)例明顯增加，正逐漸(jian)成為(wei)常見的腸(chang)道疾病(bing)和慢(man)性腹瀉(xie)的主要(yao)病(bing)因，預計(ji)我(wo)國UC患病(bing)率會逐步(bu)接近西方國家（>40/10萬人）。UC病(bing)因尚不(bu)明確，暫(zan)無法治(zhi)愈，國內以氨基水楊酸類(lei)(lei)和類(lei)(lei)固醇激素(su)類(lei)(lei)藥物治(zhi)療為(wei)主，免疫(yi)抑制(zhi)劑應用(yong)較少。

鑒于顯著的(de)未滿足臨(lin)床需(xu)求(qiu)，國內(nei)外都在(zai)積極探索多(duo)種靶向治療方法，主要的(de)靶點(dian)和機(ji)制(zhi)包括(kuo)：選(xuan)擇(ze)性S1P受體調節劑(ji)(ji)、Janus激(ji)酶(mei)（JAK）3抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)、人(ren)白(bai)細胞介素（IL）-12，IL-22，IL-23和IL-36抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)及二氫(qing)(qing)乳清(qing)酸脫氫(qing)(qing)酶(mei)（DHODH）抑(yi)制(zhi)劑(ji)(ji)等。其中(zhong)BMS(原Receptors公司)的(de)選(xuan)擇(ze)性S1P受體調節劑(ji)(ji)Ozanimod于2020年被FDA和EMA批(pi)準上市，輝瑞(原Arena Pharmaceuticals公司)的(de)Etrasimod不久前剛完成一項臨(lin)床3期研究，兩(liang)者相(xiang)關的(de)收購交易金額均超過60億美元，印證了(le)這(zhe)類藥物的(de)巨大潛力。

在UC治(zhi)療藥(yao)物的臨(lin)床(chuang)研究中，基于(yu)改良(liang)Mayo評(ping)(ping)分（評(ping)(ping)估大便頻率、直腸出血和內窺鏡檢查(cha)評(ping)(ping)分）和完整Mayo評(ping)(ping)分（在改良(liang)Mayo評(ping)(ping)分基礎上(shang)加(jia)入醫(yi)生整體評(ping)(ping)估）的臨(lin)床(chuang)緩解率，是FDA和CDE認可的注冊審批(pi)(pi)主要療效終(zhong)點，也(ye)是支持早前獲批(pi)(pi)治(zhi)療UC藥(yao)物的臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)中的主要療效終(zhong)點。

CBP-307臨床結果解讀

CBP-307是(shi)康乃德(de)基于自(zi)主專有(you)的免疫調節(jie)技術發(fa)現的小分子口服(fu)1-磷(lin)酸鞘(qiao)氨(an)醇受體1（S1P1）調節(jie)劑，作用機(ji)制如下(xia)圖：

S1P1介(jie)導(dao)T細胞(bao)從(cong)(cong)淋巴(ba)結(jie)(jie)遷(qian)(qian)出進入外(wai)周(zhou)血液循環，從(cong)(cong)而活性T細胞(bao)可(ke)遷(qian)(qian)移到組織中釋放炎(yan)癥介(jie)質。CBP-307 誘導(dao) T 細胞(bao)表面的(de)S1P1內(nei)化，將 T 細胞(bao)困在淋巴(ba)結(jie)(jie)內(nei)，阻止其遷(qian)(qian)移到炎(yan)癥部位(wei)，從(cong)(cong)而達到減輕炎(yan)癥的(de)目(mu)的(de)。

CBP-307CN002是一項進行中的(de)2期研(yan)究(jiu)(jiu)，旨在評(ping)估CBP-307作為誘導和(he)維(wei)持(chi)治(zhi)療(liao)中重度(du)成年UC患者(zhe)的(de)有效性(xing)和(he)安全(quan)性(xing)。這項隨機(ji)、雙盲(mang)、安慰劑對(dui)照(zhao)、多中心(xin)研(yan)究(jiu)(jiu)共入組了145例(li)受(shou)試者(zhe)，研(yan)究(jiu)(jiu)有兩個(ge)劑量活性(xing)藥物組（CBP-307 0.1 mg [n=39]；CBP-307 0.2 mg [n=53]）和(he)一個(ge)安慰劑組（n=53），受(shou)試者(zhe)來自4個(ge)國家的(de)60多個(ge)研(yan)究(jiu)(jiu)中心(xin)。目前還在繼續2期UC試驗維(wei)持(chi)治(zhi)療(liao)和(he)安全(quan)性(xing)隨訪，本次發布的(de)是第一階段(duan)12周頂線結(jie)果，藥渡的(de)解讀如下：

CBP-307臨床結果積極，臨床緩解率（FDA及CDE批準上市的關鍵指標）已達到預期

由上(shang)圖可見，在基于(yu)改(gai)良和完整Mayo評分兩方面(mian)，0.2mg CBP-307組(zu)與安慰劑組(zu)相比都達(da)到(dao)了更高的臨床緩解率，且具有(you)統計學(xue)意義。若能在3期研(yan)究中延續(xu)這一趨勢(shi)，足(zu)以達(da)到(dao)上(shang)市審批的要求。

至于容(rong)易引起爭議的主要療效終點(dian)-改良(liang)Mayo評分(fen)較(jiao)基(ji)線的最小二乘(cheng)（LS）均值變化，確實未達到統(tong)計學意義，詳(xiang)見下圖(tu)（左側(ce)），但如果(guo)基(ji)于完(wan)整Mayo評分(fen)（右(you)側(ce)），則具(ju)有顯(xian)著的統(tong)計學差異。

藥渡注(zhu)意(yi)到該研(yan)究安慰劑(ji)組的(de)評分(fen)變化(hua)幅度較大（-2.01和(he)-2.74），大于同(tong)類(lei)主要競(jing)品Etrasimod在(zai)相關臨床研(yan)究中的(de)數值(-1.5和(he)-2.08)，這對結(jie)果(guo)統計造成(cheng)了一定的(de)影響。

據(ju)不完(wan)全統計，在我國中(zhong)度UC患(huan)者(zhe)比(bi)例超過40%，重(zhong)度患(huan)者(zhe)約(yue)20%。對于(yu)創新的(de)(de)口服S1P1調節劑，出(chu)于(yu)謹慎(shen)的(de)(de)考(kao)慮，國內(nei)臨(lin)床試驗(yan)執行過程中(zhong)往(wang)往(wang)傾向于(yu)納入(ru)中(zhong)度的(de)(de)患(huan)者(zhe)而非重(zhong)度，可(ke)能存在一定的(de)(de)選擇偏倚，造成基(ji)線(xian)變化幅度較大；后續研究中(zhong)如果(guo)能夠增(zeng)加入(ru)組患(huan)者(zhe)數，或者(zhe)增(zeng)加重(zhong)度患(huan)者(zhe)的(de)(de)比(bi)例，可(ke)能會得到更顯著的(de)(de)療效差(cha)異(yi)。

另外，Ozanimod和Etrasimod的相關(guan)臨(lin)床試驗(yan)中，入組患者的平均患病年限更(geng)長（>6年），在Mayo評分上可能更(geng)高，從而具有基線差(cha)異，因此臨(lin)床試驗(yan)中的評分下降幅(fu)度可能相較于CBP-307更(geng)多。

本次試驗人群中亞洲人占比較高（0.2mg CBP-307組為48/53，90.6%），參考以往其它競品所開展的研究，歐美和亞裔UC患者的臨床數據是有差異的：維多珠單抗的3期研究中，日本患者安慰劑組的臨床緩解和應答顯著高于全球患者，導致日本受試者給藥組的數據表現不如全球患者；英夫利昔單抗的3期研究中，中國患者的疾病年限相較全球要短1-2年，安慰劑組方面中國受試者的應答率等也較全球更高。因此藥(yao)渡(du)推測未來(lai)如果納入更(geng)多歐美患者有(you)望得(de)到更(geng)好的統計學(xue)數據。

Fierce Biotech、Bioworld、Jefferies和(he)SVB Leerink等國外專業機構(gou)均認可(ke)本次披露的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)結(jie)(jie)果(guo)展示(shi)出了CBP-307能(neng)夠帶(dai)來較好的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)獲(huo)益，Jefferies還指出本次試驗(yan)(yan)獲(huo)得的緩解(jie)率若(ruo)經(jing)安(an)慰劑(ji)校正(zheng)可(ke)能(neng)好于同(tong)靶點(dian)的其它(ta)競品(pin)。另外，國內外相關(guan)知名IBD臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)PI也基(ji)本認可(ke)CBP-307目前(qian)顯示(shi)出的有效性(xing)和(he)安(an)全性(xing)。盡管臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)2期(qi)primary endpoint的選(xuan)擇對(dui)結(jie)(jie)果(guo)的解(jie)讀(du)造成了一些(xie)影(ying)響，但(dan)應該不(bu)會被(bei)要(yao)求(qiu)重(zhong)新進行臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)，預計(ji)(ji)未來繼(ji)續推進3期(qi)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)研究(jiu)也不(bu)會有問題（業界不(bu)乏(fa)曾經(jing)遇到階段性(xing)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)結(jie)(jie)果(guo)與首要(yao)終點(dian)預期(qi)不(bu)符(fu)，但(dan)通(tong)過優化后(hou)續關(guan)鍵性(xing)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)設計(ji)(ji)最終順(shun)利獲(huo)批的例子，如(ru)吉非替(ti)尼、納武利尤單抗(kang)等）。

Piper Sandler在上個月曾專門發文回顧了CBP-307臨(lin)床前和臨(lin)床I期(qi)的(de)(de)數(shu)據，CBP-307對S1P1的(de)(de)活性(xing)（EC50）最強（與主要競品(pin)相比），對S1P4和S1P5的(de)(de)效力明(ming)顯低(di)于S1P1，對S1P3（已(yi)知有安全問題的(de)(de)受體(ti)亞型(xing)）基本沒有活性(xing)。更(geng)低(di)的(de)(de)劑量下即可實現較強的(de)(de)淋巴細胞計數(shu)抑制，且(qie)停藥后淋巴細胞恢(hui)復(fu)更(geng)快（<7d），與同(tong)類(lei)產(chan)品(pin)所公開的(de)(de)數(shu)據相比，CBP-307明(ming)顯縮短了治療停藥后免疫力恢(hui)復(fu)的(de)(de)時間，從而(er)可降(jiang)低(di)患者感染(ran)的(de)(de)風(feng)險。

以上這些優點給予開發者足夠的信心，開(kai)發者(zhe)也有(you)理由相(xiang)信，通過(guo)優(you)化臨床試驗設(she)計，并進一步提高患者入組(zu)質量(liang)，CBP-307未來(lai)有(you)望獲得更優(you)的臨床結果。

中國Biotech挑戰國際一線的必經之路

中國(guo)創新(xin)(xin)藥研(yan)發的整(zheng)(zheng)體(ti)(ti)水平(ping)尚未進入國(guo)際第二梯隊(dui)，以往看到許多(duo)項(xiang)目處于(yu)兩(liang)個"10"的狀(zhuang)態：據(ju)(ju)不完全統計，以中位數據(ju)(ju)計算，2019-2020年中國(guo)上市(shi)(shi)1類(lei)新(xin)(xin)藥距全球First-in-class產(chan)品上市(shi)(shi)滯后(hou)10年；同靶點(dian)產(chan)品上市(shi)(shi)時間(jian)次(ci)序也僅保(bao)住前(qian)10，整(zheng)(zheng)體(ti)(ti)研(yan)發進度的落(luo)后(hou)意味著進入臨床(chuang)(chuang)研(yan)究階(jie)段可參考(kao)的信息和經(jing)驗較(jiao)多(duo)。而對于(yu)當前(qian)緊跟國(guo)際一線的企(qi)業來說(shuo)，往往信息資源和可參考(kao)經(jing)驗十分有限，想(xiang)要做(zuo)出最(zui)適合具體(ti)(ti)項(xiang)目的臨床(chuang)(chuang)試驗設計無疑會面(mian)臨很多(duo)的困難(nan)，會有更多(duo)探索的成(cheng)分，自然無法保(bao)證(zheng)做(zuo)出的選擇(ze)總是合適的。故此，新(xin)(xin)藥創新(xin)(xin)國(guo)際化也是一條(tiao)"歷盡風(feng)雨、方現彩虹"的道路。挑戰者必須在實戰中勇于(yu)創新(xin)(xin)，持續學習并及(ji)時調整(zheng)(zheng)和提(ti)高，獲得(de)突(tu)破繼而最(zui)終(zhong)才能成(cheng)功(gong)。

因此藥渡認為至少(shao)需(xu)要從(cong)三個方面進行加強(qiang)：1、強(qiang)化(hua)信(xin)息資源(yuan)的(de)獲(huo)取(qu)和決策(ce)參(can)考；2、大幅度提高臨床研究相關(guan)的(de)人才(cai)和資源(yuan)投入，對可能出現的(de)各(ge)種情況提前做(zuo)好預案；3、善用國內(nei)開展臨床研究的(de)便(bian)利條件（成(cheng)本控制、專家資源(yuan)、政策(ce)扶持等），多(duo)方合力為項目保駕(jia)護航。

藥渡集團依托自有(you)的(de)研發大數據、豐富的(de)咨詢項目(mu)經驗和外部專家(jia)資源，愿為中國Biotech助一臂之力。

結語

以康乃(nai)德為代表的(de)(de)Leading biotech在(zai)(zai)自免疾病(bing)藥物(wu)創新(xin)(xin)趕超國(guo)(guo)際領先(xian)水平方(fang)面做(zuo)出了積(ji)極的(de)(de)努力，未來康乃(nai)德將(jiang)會積(ji)極尋求合(he)作者(zhe)一同拓展海內外臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)研究(jiu)，惠及(ji)更(geng)多國(guo)(guo)家的(de)(de)患(huan)者(zhe)，和(he)百濟神(shen)州(zhou)、信達、君(jun)實、天境生物(wu)等企業并(bing)肩成為進軍國(guo)(guo)際市(shi)場(chang)的(de)(de)積(ji)極探路者(zhe)。在(zai)(zai)國(guo)(guo)際形勢(shi)復雜多變的(de)(de)背景下，更(geng)需要國(guo)(guo)內研發、投資(zi)、審評(ping)等各(ge)方(fang)人士(shi)的(de)(de)理解(jie)和(he)支持。涉(she)及(ji)創新(xin)(xin)的(de)(de)靶點和(he)復雜的(de)(de)疾病(bing)，在(zai)(zai)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)開(kai)發過程中(zhong)不(bu)斷(duan)完善(shan)和(he)優化會成為常(chang)態。尚在(zai)(zai)進行中(zhong)的(de)(de)2期研究(jiu)"missed primary endpoint"并(bing)不(bu)會掩蓋其它(ta)指標方(fang)面的(de)(de)積(ji)極結(jie)果，而(er)是提示了后續優化臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試驗(yan)設計的(de)(de)方(fang)向。CBP-307是S1P1靶點的(de)(de)全(quan)球TOP3產品，在(zai)(zai)藥學特(te)性、藥效(xiao)和(he)安全(quan)性上的(de)(de)優勢(shi)提示可能有best in class的(de)(de)潛質，或至少(shao)與國(guo)(guo)際一線新(xin)(xin)藥相當，有希望為中(zhong)國(guo)(guo)創新(xin)(xin)藥研發真正跨入國(guo)(guo)際第二梯隊添磚加瓦。

參考