上海2023年(nian)2月1日 /美通社/ -- 近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fa)(fa)布文章，預測了2023年全球(qiu)暢銷藥Top10榜單(dan)，其中(zhong)，IL-4R單(dan)抗被(bei)認為將首次(ci)躋(ji)身(shen)其中(zhong)。作為可治療多(duo)種(zhong)自身(shen)免(mian)疫疾病(bing)領(ling)域的(de)靶點，針(zhen)對IL-4R的(de)研(yan)發(fa)(fa)熱度近年來不斷(duan)升(sheng)溫，在賽諾菲之后(hou)，國內(nei)三生國健等研(yan)發(fa)(fa)的(de)IL-4R單(dan)抗也展現出了出色的(de)療效。

• 靶點簡介

在過敏(min)性(xing)疾病(bing)的(de)發病(bing)機理中，Th2扮(ban)演關鍵角色，在Th2細(xi)胞介導的(de)2型(xing)免(mian)疫反應中，可(ke)見(jian)IL-4/13處于中樞位置（見(jian)圖1），IL-4Rα是IL-4與IL-13受(shou)體的(de)共同亞基，也(ye)是目前開(kai)發最(zui)為火熱的(de)靶點之一。

IL-4是1980年(nian)代發現的(de)一種細胞(bao)因子(zi)，由(you)于翻譯后修(xiu)飾(shi)的(de)不規則模(mo)式，特別是糖基化(hua)，其(qi)分子(zi)量在12至20KDa之間變化(hua)。其(qi)分子(zi)結(jie)構(gou)(gou)(gou)具有球狀(zhuang)疏水核心，由(you)三(san)個(ge)(ge)二硫鍵和四個(ge)(ge)α-螺(luo)旋(xuan)連(lian)接在一起，呈左(zuo)旋(xuan)束(shu)狀(zhuang)。IL-4Rα作為其(qi)受體由(you)兩個(ge)(ge)纖連(lian)蛋白結(jie)構(gou)(gou)(gou)域(yu)（fnIII）連(lian)接，每(mei)個(ge)(ge)結(jie)構(gou)(gou)(gou)域(yu)由(you)六(liu)個(ge)(ge)β片組成，紅(hong)色(se)的(de)環區域(yu)表示(shi)IL-4配體結(jie)合(he)的(de)區域(yu)。

IL-4主要由活化的CD4+T細胞產生，但它也由NKT細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞（ILC2）產生。IL-4可以誘導初始CD4+T細胞分化成Th2細胞，進而產生更多細胞因子，啟動2型炎癥反應，此外，IL-4和IL-13還共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動、誘導B細胞中IgM同種型轉換為IgE以啟動IgE/FcεRI通路。而且，IL-4及IL-13還可誘導巨噬細胞替代性活化，在誘導粘液產生、杯狀細胞產生、平滑肌收縮及誘導肥大細胞增多癥方面也有多種作用。總的來說，IL-4可以作用于廣泛的靶細胞，包括巨噬細胞、造血前體細胞、基質細胞、NK細胞和成纖維細胞以及未列出的其他細胞。

IL-4的這些生物學活性均通過與位于靶細胞膜上的特異性受體IL-4R結合來發揮。IL-4R由802氨基酸殘基組成，分子量為140kDa，屬于紅細胞生成素受體超家族成員。存在兩種IL-4R類型，每一種都由兩個蛋白質亞基組成，這些亞基在IL4與IL4Rα亞基結合時形成異二聚體。其中I型IL-4受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，II型IL-4受體由IL-4Rα和IL-13Rα1組成。I型(xing)受體(ti)主要在造(zao)(zao)血細胞中表(biao)(biao)達，幾乎是T細胞、嗜(shi)堿性粒(li)細胞、肥大細胞和(he)小鼠B細胞中唯(wei)一的(de)IL-4受體(ti)。相(xiang)比之下，II型(xing)受體(ti)的(de)表(biao)(biao)達僅(jin)限(xian)于非造(zao)(zao)血細胞，其不表(biao)(biao)達常見的(de)γc亞基。IL-4Rα、γc和(he)IL-13Rα1的(de)差異表(biao)(biao)達決定(ding)了每種細胞對IL-4和(he)IL-13的(de)敏感性。

• 信號通路

IL-4能夠與兩種受體結合，與I型IL-4R結合激活JAK1和JAK3，而JAK1和TYK2是通過II型IL-4R參與。I型受體僅與IL-4結合，而II型受體同時與IL-4和IL-13結合。IL-4Rα細胞質結構域的磷酸化導致信號傳導和轉錄因子Stat6的募集和磷酸化；因此，IL-4的大部分功能是通過Stat6執行的。IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調節因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實現"雙靶點"的作用機制。

• IL-4/IL-4R適應癥

通過分析Th2通路中相關靶點代表性藥物的主要獲批的適應癥布局，目前IL-4Rα的適應癥譜最為廣闊，涵蓋了多種過敏性疾病：

除了(le)目前已獲批的適應癥外，Dupilumab還在開發慢性阻塞性肺病(bing)（COPD）、大皰性類天皰瘡（BP）等適應癥，另(ling)外大量研究和(he)文獻(xian)也表明IL-4/IL-4R在其他疾病(bing)中也發揮重要作(zuo)用。

實體瘤中：現有研究已(yi)經通過(guo)(guo)幾(ji)種(zhong)疾病研究了IL-4與腫瘤(liu)(liu)進展之間的關系(xi)，除了癌(ai)(ai)癥患(huan)者(zhe)中IL-4的表(biao)(biao)達增強(qiang)外(wai)，各種(zhong)癌(ai)(ai)細胞中IL-4受(shou)體(ti)的數(shu)(shu)量(liang)(liang)也(ye)有所增加，而正常細胞IL-4R的數(shu)(shu)量(liang)(liang)要少(shao)得多(duo)。在(zai)乳腺癌(ai)(ai)、膀胱(guang)癌(ai)(ai)等組織切片上也(ye)觀察到大(da)量(liang)(liang)IL-4R表(biao)(biao)達。Sachin puri等人(ren)在(zai)腦(nao)膜瘤(liu)(liu)方(fang)面的研究表(biao)(biao)明(ming)，大(da)多(duo)數(shu)(shu)人(ren)腦(nao)膜瘤(liu)(liu)大(da)量(liang)(liang)顯(xian)示(shi)IL-4受(shou)體(ti)，并且證(zheng)明(ming)了大(da)多(duo)數(shu)(shu)腦(nao)膜瘤(liu)(liu)顯(xian)示(shi)II型IL-4受(shou)體(ti)而不是I型，通過(guo)(guo)多(duo)項研究證(zheng)實，惡(e)性腦(nao)腫瘤(liu)(liu)細胞系(xi)和高級(ji)別腦(nao)腫瘤(liu)(liu)標本表(biao)(biao)達的IL-4R較正常腦(nao)腫瘤(liu)(liu)細胞系(xi)增強(qiang)。

B細胞慢性淋巴細胞白血病（B-CLL）中：多項研究表明，CLL患者的(de)(de)B和T細胞(bao)(bao)(bao)(bao)及其培養物(wu)中含(han)有高(gao)水平的(de)(de)IL-4。IL-4由共刺激T細胞(bao)(bao)(bao)(bao)或(huo)CLL B細胞(bao)(bao)(bao)(bao)合成。T細胞(bao)(bao)(bao)(bao)合成的(de)(de)IL-4對腫瘤(liu)B細胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)體外進展和生長有重(zhong)要意義。此外，IL-4、IFN-γ和IFN-α等(deng)因子刺激白血病(bing)細胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)生存能力(li)、存活和凋亡抑制。

艾滋病毒感染中：IL-4也可以在(zai)HIV感(gan)染和疾(ji)病進展中發(fa)揮作(zuo)用。它啟動HIV共受體(ti)表達，即(ji)CXCR-4和DC-SIGN，并(bing)刺激HIV執行，從而加(jia)速疾(ji)病發(fa)病。向Th2反(fan)應的(de)轉變(bian)在(zai)艾滋病的(de)發(fa)病機制中具(ju)有重要意義，與此(ci)同時(shi)，Th0狀態(tai)或細胞因子產生的(de)非典型(xing)系統(tong)也被(bei)揭示。通過(guo)細胞內染色和原位雜交，在(zai)HIV-1感(gan)染患(huan)者的(de)Th2表型(xing)T細胞克隆中檢測到IL-4的(de)產生增強。此(ci)外，一項研究探索了感(gan)染兒童淋(lin)巴結(jie)中IL-4水平高時(shi)病毒復制增加(jia)。

炎癥性關節炎中：炎(yan)(yan)(yan)癥(zheng)性(xing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)構(gou)成一組以(yi)滑膜關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)癥(zheng)以(yi)及(ji)全身表(biao)現為特征的(de)(de)各種風濕性(xing)疾(ji)病(bing)。類風濕性(xing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)（RA）、銀屑病(bing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)（PsA）和(he)強直性(xing)脊柱炎(yan)(yan)(yan)（AS）是炎(yan)(yan)(yan)癥(zheng)性(xing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)最普(pu)遍(bian)的(de)(de)亞(ya)型。大(da)量研(yan)究表(biao)明IL-4 / IL-13細胞(bao)因子參(can)與減少(shao)促炎(yan)(yan)(yan)細胞(bao)因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和(he)金屬蛋(dan)白(bai)酶(mei)的(de)(de)產生(sheng)。它們(men)還抑制(zhi)活(huo)化FcγR和(he)炎(yan)(yan)(yan)性(xing)MIP-3蛋(dan)白(bai)表(biao)達，以(yi)及(ji)抑制(zhi)中性(xing)粒(li)細胞(bao)活(huo)性(xing)并保護滑膜細胞(bao)免于凋亡。從動物和(he)離體關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)模型獲(huo)得的(de)(de)結果表(biao)明，IL-4/IL-13抗炎(yan)(yan)(yan)特性(xing)在炎(yan)(yan)(yan)癥(zheng)性(xing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)治療的(de)(de)背景下可能(neng)是有(you)益的(de)(de)。誘導IL-4 / IL-13信號(hao)通路(lu)可能(neng)構(gou)成治療炎(yan)(yan)(yan)癥(zheng)性(xing)關(guan)(guan)節(jie)(jie)炎(yan)(yan)(yan)的(de)(de)新型強效方法。

• 靶點藥物研發情況

Dupilumab（Dupixent®）是全球首個上市的針對IL-4Rα全人體單克隆抗體，由賽諾菲和再生元公司共同開發，目前已先后被批準用于特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、結節性癢疹（PN）等5個適應癥，2021年銷售額已達到64億美金。

Dupilumab可通過以下(xia)途(tu)徑發揮作用：（A）Dupilumab可能抑制(zhi)IL-4與IL-4Rα的結合，和/或(huo)（B）抑制(zhi)γc募(mu)集到(dao)IL-4Rα鏈(lian)和/或(huo)（C）抑制(zhi)IL-4Rα募(mu)集到(dao)IL-13Rα1。

AD是一種慢性、容易反復發作的疾病，在非致命性疾病中，這是疾病負擔第一的皮膚病，發作時患者身上的多處皮疹會產生劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。在靶向藥物上市之前，國內外并沒有一個可以長期安全、有效的治療方法，IL-4Rα靶點藥物給特應性皮炎治療帶來了新的選擇，臨床數據展示了其優異的治療效果。

三生(sheng)國健認為，藥物(wu)研(yan)發最(zui)終考驗的是臨床價值(zhi)，能否滿足未(wei)被滿足的臨床需求，期待IL–4Rα未(wei)來有更加(jia)驚(jing)喜的臨床數據出(chu)現(xian)，造(zao)福國內外過敏性疾病患者。（作(zuo)者：三(san)生前沿）

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