上海2021年5月1日 /美通(tong)社/ -- 阿斯利(li)康宣布(bu)安(an)達唐（通(tong)用名(ming)：達格列凈(jing)，即鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(bai)-2（SGLT2）抑制劑(ji)）在美國正式獲(huo)批，用于治療有疾病進展風險(xian)的(de)慢性(xing)腎(shen)臟病（CKD）成(cheng)人患者，可降低包括估算腎(shen)小球濾過率（eGFR）持續下降、進展至終末期腎(shen)病（ESKD）、心血(xue)管（CV）死亡和(he)心衰住院（hHF）的(de)相關風險(xian)。

此次獲批是基于DAPA-CKD III期試驗(yan)的(de)陽性結(jie)果。今年初(chu)，美國FDA授予DAPA-CKD優先審評(ping)資格。

慢性腎臟病是腎功能進行性下降的疾病，通常與心臟病或卒中的風險增加相關，或（到終末期）需要透析或進行腎臟移植^[1]-[3]。預計到2040年，慢性腎臟病將成為全球第五大死亡原因^[4]。目前在美國，約有3700萬人罹患慢性腎臟病^[1]。

DAPA-CKD臨(lin)床試(shi)驗(yan)執行(xing)委員會聯合主席荷(he)蘭格羅寧根大學(xue)醫學(xue)中(zhong)心Hiddo L. Heerspink教(jiao)授表(biao)示：“DAPA-CKD試(shi)驗(yan)結果具有開創(chuang)性。基于(yu)此，達格列凈成(cheng)為了首個(ge)被批準用于(yu)治(zhi)療(liao)慢性腎(shen)臟病患者(zhe)的(de)SGLT2抑制(zhi)劑，而且不受該患者(zhe)糖尿病狀況的(de)影(ying)響。此次獲(huo)批是具有變革性意義(yi)的(de)重要里(li)程碑，為患者(zhe)和醫生提供了全新而有效的(de)治(zhi)療(liao)方(fang)案(an)來應(ying)對這(zhe)一威脅生命的(de)衰竭性疾病。”

阿斯利康生物制藥研發部執行副總裁Mene Pangalos表示：“此次獲批是20多年來慢性腎臟病治療領域的重大進步。我們已證明達格列凈在三個治療領域療效顯著——2型糖尿病、射血分數降低型心力衰竭、以(yi)及最新的(de)慢性腎臟病領(ling)域。我們很激動，該藥物又(you)將惠及數百萬美國患者(zhe)。”

DAPA-CKD試驗證明，針對CKD 2-4期尿白蛋白排泄升高的患者，達格列凈與安慰劑相比，在標準治療（即血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）基礎上，可降低主要復合終點（包括腎功能惡化、發生終末期腎病、心血管或腎臟死亡）相對風險39％（p<0.0001），絕對風險（ARR）在中位隨訪2.4年中降低5.3％。與安慰劑相比，達格列凈可顯著降低慢性腎臟病患者的全因死亡相對風險達31％（ARR = 2.1％，p = 0.0035）^[5]。

DECLARE-TIMI 58是一項(xiang)隨機、雙(shuang)盲、安慰劑對照III期(qi)(qi)臨(lin)床研究，評估達(da)(da)格列凈對心血管結(jie)局的影(ying)響。該項(xiang)研究的探(tan)索性分析顯示，達(da)(da)格列凈也可(ke)能(neng)對早(zao)期(qi)(qi)慢性腎(shen)病患者(zhe)有(you)效。達(da)(da)格列凈不推薦用于多(duo)囊(nang)腎(shen)、正在使(shi)用或近期(qi)(qi)使(shi)用過免(mian)疫抑制治(zhi)療的腎(shen)病患者(zhe)。

在上述兩個臨床研究中(zhong)觀察到達格列凈(jing)的(de)安全(quan)性和耐(nai)受性與(yu)該藥物已知的(de)安全(quan)性一致(zhi)。

在(zai)美國，達格列(lie)凈(jing)已被批準用(yong)于在(zai)飲食和(he)運動基礎上改善(shan)2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)成人患(huan)者的(de)血(xue)糖(tang)控(kong)制，以及降低2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)合并確診(zhen)心(xin)血(xue)管疾病(bing)(bing)或(huo)多重心(xin)血(xue)管危險因(yin)素成人患(huan)者的(de)心(xin)力衰(shuai)竭住院(yuan)(yuan)（hHF）風險。達格列(lie)凈(jing)還(huan)適用(yong)于射血(xue)分數降低型(xing)的(de)心(xin)力衰(shuai)竭（HFrEF，NYHA II-IV級）成人患(huan)者（無論是否合并2型(xing)糖(tang)尿(niao)病(bing)(bing)），來降低其心(xin)血(xue)管死亡和(he)因(yin)心(xin)力衰(shuai)竭住院(yuan)(yuan)（hHF）風險。

關于慢性腎臟病

慢性腎臟病（CKD）是一種嚴重疾病，患者腎功能呈進行性下降（以eGFR降低或腎臟損害或兩者兼有為標志，并持續三個月以上）^[3]，影響全球近8.4億人口，且很多患者未被診斷^[6]。CKD最常見病因為糖尿病、高血壓，以及腎小球腎炎^[7]。CKD患者并發癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發生風險顯著增加。患者一旦進入CKD最嚴重的階段，即終末期腎病（ESKD）后，其腎臟嚴重受損，腎功能進行性惡化，只能通過透析或腎臟移植來維持生命^[1]，大多數慢性腎臟病患者在進展至終末期慢性腎臟病之前，會因心血管疾病而死亡^[8]。

關于DAPA-CKD研究

DAPA-CKD是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，納入伴或不伴2型糖尿病的慢性腎臟病2-4期白蛋白尿升高患者4304例，評估在標準治療基礎上加用達格列凈10mg/天的效果。達格列凈在標準治療之上每天給藥一次。該研究主要復合終點是腎功能惡化或死亡風險（定義為eGFR下降≥50％，進展至終末期腎臟病或心血管或腎臟原因導致死亡的復合終點）。次要終點包括腎臟復合終點首次出現時間（eGFR持續下降≥50％，進展至終末期腎臟病或腎臟原因導致的死亡），心血管死亡或心力衰竭住院的復合終點和全因死亡。該研究在21個國家開展，研究結果已發表在《新英格蘭醫學雜志》上^[9]。

關于DECLARE-TIMI 58研究

DECLARE-TIMI 58研(yan)究(jiu)是一項由阿斯利(li)康發起(qi)的隨機、雙盲、多中(zhong)心(xin)III期臨(lin)床試(shi)驗，旨在評估與安慰劑相比，達(da)(da)格列(lie)凈對具(ju)有心(xin)血(xue)管(guan)事件風險（包括多重心(xin)血(xue)管(guan)危險因素或已確診心(xin)血(xue)管(guan)疾病）的成人2型糖(tang)尿病（T2D）患(huan)者的心(xin)血(xue)管(guan)結(jie)局(ju)，同時也評估了(le)關鍵的腎臟探索性終點(dian)(dian)。該研(yan)究(jiu)納入了(le)來(lai)(lai)自33個(ge)國家、882個(ge)中(zhong)心(xin)的17,000多例患(huan)者，由TIMI研(yan)究(jiu)組（波士(shi)頓，美國）獨立開(kai)展，并與哈達(da)(da)薩希伯來(lai)(lai)大學醫學中(zhong)心(xin)（耶(ye)路撒冷，以色列(lie)）合作。該研(yan)究(jiu)的腎臟終點(dian)(dian)結(jie)果已發表(biao)在《柳葉刀》上。

關于達格列凈

達格列凈是(shi)同(tong)類首個鈉-葡萄糖協(xie)同(tong)轉運蛋白(bai)-2（SGLT2）抑制(zhi)劑，每日口服一次(ci)。隨著科(ke)學研究(jiu)(jiu)不斷發(fa)現(xian)心臟，腎(shen)(shen)臟和胰(yi)腺之間的(de)(de)潛(qian)在關系，達格列凈的(de)(de)研究(jiu)(jiu)也從對(dui)心腎(shen)(shen)獲益的(de)(de)影響發(fa)展(zhan)到對(dui)心腎(shen)(shen)疾病(bing)(bing)的(de)(de)預防和器官保護。單個器官的(de)(de)受損可導致其他器官功能障(zhang)礙，這也是(shi)世界范圍內包括2型糖尿病(bing)(bing)，心力(li)衰(shuai)竭和慢性(xing)腎(shen)(shen)臟病(bing)(bing)在內的(de)(de)主(zhu)要死亡原(yuan)因。

近十年來，達格列凈可在飲食和運動基礎上單藥和聯合用藥以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。具有里程碑意義的DECLARE-TIMI 58 III期心血管結局研究證實^[5]，在標準治療基礎之(zhi)上加用達格(ge)列凈能有(you)效降(jiang)低(di)成(cheng)人(ren)2型(xing)糖尿病患者因心力(li)衰竭(jie)住院（hHF）或心血(xue)管死亡的(de)風險(xian)。達格(ge)列凈也是首(shou)個(ge)被批準用于成(cheng)人(ren)射血(xue)分數(shu)降(jiang)低(di)型(xing)心力(li)衰竭(jie)患者的(de)SGLT2抑(yi)制劑(ji)，無論其是否合并(bing)2型(xing)糖尿病。

2020年8月，DAPA-CKD III期臨床試驗的完整結果表明，與安慰劑組相比，達格列凈空前幅度降低伴或不伴T2D的慢性腎臟病患者腎衰竭和心血管或腎臟死亡的復合風險^[6]。在該疾(ji)病患者(zhe)人群的(de)腎臟預后試驗中，達格列凈已成為首(shou)個顯著改善CKD患者(zhe)生存期，提供器官保護的(de)SGLT2抑制劑。

DapaCare是(shi)一項完(wan)備的(de)(de)臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)計(ji)劃(hua)(hua)，旨在(zai)(zai)評(ping)估達格列(lie)凈在(zai)(zai)心血管，腎(shen)臟領(ling)域和器官(guan)保護的(de)(de)潛在(zai)(zai)獲益。該(gai)計(ji)劃(hua)(hua)包括35項已完(wan)成和正在(zai)(zai)進行的(de)(de)IIb / III期臨床(chuang)(chuang)試驗(yan)(yan)，涉及35,000多名(ming)患者，以及積(ji)累了每(mei)年超過250萬患者的(de)(de)使用(yong)經(jing)驗(yan)(yan)。目(mu)前(qian)正在(zai)(zai)進行的(de)(de)DELIVER III期試驗(yan)(yan)評(ping)估達格列(lie)凈在(zai)(zai)射血分數保留型心力衰竭患者的(de)(de)效果。在(zai)(zai)DAPA-MI III期試驗(yan)(yan)中，達格列(lie)凈針對不合(he)并2型糖尿病(bing)的(de)(de)急性(xing)心肌梗(geng)死（MI）或(huo)心臟病(bing)發作的(de)(de)患者進行研究，這(zhe)是(shi)同類研究中首個嘗試基于(yu)適應癥注冊(ce)登記(ji)的(de)(de)隨(sui)機對照研究。

聲明：本文提到的DAPA-CKD研究在中國尚未獲批，同時提到的DELIVER研究和DAPA-MI研究的適應癥仍處于研發階段，在中國尚未獲批。阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用方法。

References