上海2022年3月10日 /美通社/ -- 3月9日，醫藥魔(mo)方就(jiu)RWD/RWE應(ying)用潛(qian)力專訪(fang)了領星生物首(shou)席醫學官（CMO）劉述森(sen)博(bo)士，以下為專訪(fang)全(quan)文：
過去十年(nian)間，在(zai)政策、技術(shu)、人才、資本等多方因素的(de)(de)催化下，國內創(chuang)新藥(yao)研發迎來了蓬勃發展的(de)(de)時(shi)代(dai)，但(dan)也時(shi)而會伴隨一些負面效(xiao)應(ying)，例如創(chuang)新藥(yao)熱門靶點扎堆(dui)、重復研發的(de)(de)現(xian)象頻出，行(xing)業“內卷(juan)”令人喜憂參半(ban)。
好的(de)(de)方面，fast follow成藥(yao)性(xing)相對(dui)確切，它們的(de)(de)上(shang)市(shi)可以帶動國(guo)內新(xin)(xin)藥(yao)價格下降，提(ti)高(gao)中國(guo)患(huan)者在(zai)創新(xin)(xin)藥(yao)使用上(shang)的(de)(de)可及(ji)性(xing)。憂的(de)(de)一點則(ze)是(shi)，未(wei)來眾多同質化產(chan)品在(zai)存(cun)量(liang)市(shi)場“拼低價”的(de)(de)模式能(neng)否(fou)讓(rang)創新(xin)(xin)生態(tai)可持(chi)續(xu)？以及(ji)醫(yi)生/患(huan)者面對(dui)眾多同類(lei)型無明顯(xian)差異的(de)(de)產(chan)品究(jiu)竟該如(ru)何選擇？
在此背(bei)景下(xia)，便有專(zhuan)業人(ren)士(shi)疾呼，源頭創(chuang)新才是生存之道，并指出真(zhen)實世界數據(ju)（Real World Data，RWD）及真(zhen)實世界證(zheng)據(ju)（Real World Evidence，RWE）或是創(chuang)新藥(yao)破(po)“內卷”的下(xia)一(yi)個戰(zhan)場。醫藥(yao)魔(mo)方近日就RWD/RWE應(ying)用潛力專(zhuan)訪了(le)領(ling)星生物首席(xi)醫學官（CMO）劉述森博(bo)士(shi)。
劉(liu)述森博(bo)士于今年1月加盟領星生物，負(fu)責(ze)RWD/RWE戰(zhan)略布局(ju)以(yi)及(ji)商(shang)業化拓展(zhan)等事宜。在此之前，他曾先后(hou)擔任默沙東、賽諾菲(fei)以(yi)及(ji)百時美(mei)施貴(gui)寶(bao)等跨(kua)國藥企RWD/RWE部(bu)門負(fu)責(ze)人，CDE外部(bu)專家，并曾在國家CDC工作六年，對RWD/RWE在藥物上市(shi)前研發和上市(shi)后(hou)評價的應用具有豐富實踐(jian)經(jing)驗(yan)。
厚積薄發，推動創新藥研發
隨(sui)著(zhu)研(yan)發理念更新和創(chuang)新技術進步，如(ru)何有效(xiao)利用RWD/RWE也日益受到(dao)關(guan)(guan)注。2016年，美(mei)國《21世紀(ji)治愈法(fa)案》首次提(ti)出評估(gu)RWE在藥械監(jian)管決策中的(de)潛在用途。國家藥監(jian)局近年來也先后頒布了三項有關(guan)(guan)RWD/RWE支持藥物研(yan)發的(de)指導原則，為RWD/RWE的(de)應用指明了方向。
“領(ling)星(xing)自2015年開始(shi)就在(zai)為(wei)RWD的(de)(de)運(yun)用(yong)進行積(ji)累與布局。多(duo)年沉(chen)淀(dian)讓領(ling)星(xing)具(ju)有豐富的(de)(de)數據(ju)資源，其中包(bao)括中國(guo)腫瘤患(huan)者全(quan)(quan)面的(de)(de)真實世界基因組數據(ju)，縱深臨床數據(ju)以及長期(qi)的(de)(de)隨(sui)訪(fang)數據(ju)”，劉述森博士坦(tan)言，“領(ling)星(xing)聚焦于(yu)RWD/RWE的(de)(de)應(ying)用(yong)場景探索，從(cong)RWD中了解疾病負(fu)擔或臨床需求、生物標(biao)志物流行率、靶點發現及驗證、標(biao)準治療的(de)(de)效(xiao)果、藥(yao)品的(de)(de)上市后安全(quan)(quan)性(xing)及有效(xiao)性(xing)評價、適應(ying)癥拓展等等”。
更重要的(de)(de)(de)是，“領星通過(guo)將中(zhong)國(guo)腫瘤患(huan)者高質量多維度的(de)(de)(de)RWD與人工智(zhi)能（AI）相結合的(de)(de)(de)方式，原創(chuang)性地針(zhen)對(dui)未被滿(man)足(zu)臨床需求(qiu)進行創(chuang)新藥(yao)物靶點發(fa)現。我們(men)希望通過(guo)RWD, 應用CAUSAL algorithm、機器學習、AI以及模(mo)擬抑制(zhi)等方法，并(bing)綜合知識圖譜的(de)(de)(de)聯動(dong)分析，得(de)出針(zhen)對(dui)攜帶某(mou)驅(qu)動(dong)基因(yin)突變患(huan)者群的(de)(de)(de)原創(chuang)藥(yao)物靶點，從(cong)而加速(su)中(zhong)國(guo)first in class的(de)(de)(de)腫瘤新藥(yao)研(yan)發(fa)。”劉述(shu)森博士進一步解釋(shi)道。
“公司(si)目前(qian)深耕的(de)(de)領(ling)域是未(wei)來中國、乃至全球(qiu)在(zai)RWD運用方面最具(ju)價值的(de)(de)領(ling)域，這也是我個人非常有(you)興趣和(he)信心去專(zhuan)注與探索(suo)的(de)(de)未(wei)知領(ling)域。RWD/RWE有(you)望為醫藥行業的(de)(de)研(yan)發現狀找到新的(de)(de)突破點(dian)。我們在(zai)該領(ling)域積累多年，具(ju)有(you)很大的(de)(de)想(xiang)象空間。”劉述森(sen)博(bo)士補充道。
真正從臨床需求出發，以高質量的RWD破圈
2021年7月，CDE發(fa)(fa)布的(de)《以臨床價值(zhi)為導向的(de)抗腫瘤藥物臨床研(yan)發(fa)(fa)指(zhi)(zhi)導原(yuan)則》中，也多次提及RWD/RWE，并指(zhi)(zhi)出對更廣泛的(de)患者人群(qun)進行研(yan)究分析，可(ke)以充分考察(cha)不同患者亞組的(de)治療(liao)獲益和風(feng)險，進而獲得RWE以支持更精準的(de)目標(biao)人群(qun)定位。這也說明，唯(wei)有從臨床實(shi)踐上聚焦患者未被滿(man)足的(de)真實(shi)需求（unmet medical needs）出發(fa)(fa)才是(shi)創(chuang)新(xin)藥“破(po)圈”的(de)可(ke)行之路。
劉述(shu)森博士談到，前段時(shi)間某國內藥企(qi)PD-1出海的(de)案例，說(shuo)明me too藥物很難打動監管機(ji)構，只有(you)企(qi)業(ye)做的(de)是(shi)該領域對的(de)first in class或美國尚(shang)未有(you)的(de)治療選擇，美國FDA才(cai)可鑒于(yu)“unmet medical needs”給予監管靈活(huo)性(xing)，也(ye)就是(shi)說(shuo)可以免于(yu)國際多中心臨(lin)床試(shi)驗（MRCT）。這(zhe)也(ye)一(yi)定程度上反(fan)映了利用真實(shi)世界未被(bei)滿(man)足的(de)臨(lin)床需求以指導新藥研發的(de)重(zhong)要(yao)性(xing)。
“RWD是(shi)開展真實世界研究（Real World Study，RWS）和獲得RWE的(de)核心基礎(chu)，我們(men)在通過RWD挖掘患(huan)(huan)者(zhe)未(wei)滿足的(de)臨(lin)(lin)床需(xu)(xu)求的(de)同(tong)時，還(huan)有可能在超(chao)適(shi)應癥用(yong)(yong)藥(yao)的(de)臨(lin)(lin)床實踐情況下，收集并分析這(zhe)些數(shu)(shu)據，為評價產(chan)品的(de)安全性、有效性拓寬了(le)數(shu)(shu)據來(lai)源，進而使上(shang)市(shi)后藥(yao)物擴(kuo)大(da)適(shi)應癥成為可能。”劉述森博士(shi)表示，“RWD來(lai)自臨(lin)(lin)床、來(lai)自患(huan)(huan)者(zhe)，而我們(men)的(de)強(qiang)(qiang)項是(shi)通過數(shu)(shu)據智(zhi)能的(de)強(qiang)(qiang)大(da)作用(yong)(yong)，做(zuo)創新藥(yao)研發，來(lai)滿足未(wei)被滿足的(de)臨(lin)(lin)床需(xu)(xu)求，服務(wu)于患(huan)(huan)者(zhe)。”
劉述(shu)森(sen)博(bo)士認(ren)為，RWD/RWE與(yu)傳(chuan)統RCT提(ti)供的(de)(de)證據(ju)均(jun)可以(yi)(yi)是(shi)藥物監(jian)管決策證據(ju)的(de)(de)組成(cheng)(cheng)部分，支持監(jian)管決策形成(cheng)(cheng)綜合、完整而嚴謹的(de)(de)證據(ju)鏈，從而提(ti)高藥物研(yan)發和監(jian)管的(de)(de)科學性和效率，并以(yi)(yi)帕博(bo)西尼（Palbociclib）男性乳腺癌適應(ying)癥的(de)(de)獲批為例。
“對(dui)于男(nan)性(xing)乳(ru)腺癌適應癥的獲批，除了(le)基(ji)于之前(qian)在(zai)女性(xing)乳(ru)腺癌患(huan)者中開展的RCT之外，FDA/CDER還重(zhong)點評估了(le)男(nan)性(xing)患(huan)者接受(shou)帕博西尼治療的多(duo)來源RWD。由(you)于這(zhe)個案例(li)里(li)面的RWD的量(liang)和質其(qi)實不(bu)盡(jin)如人意，所以這(zhe)個審批主要是(shi)(shi)基(ji)于RCT而不(bu)是(shi)(shi)RWE。”劉述(shu)森博士(shi)指出，“RWE支持監管(guan)決策，可靠(kao)的RWD是(shi)(shi)很(hen)關(guan)鍵的，大家(jia)都是(shi)(shi)靠(kao)數據說(shuo)話。”
這個案例進一(yi)步說明，RWD是產生RWE的基礎(chu)，沒有高質量的RWD支(zhi)持(chi)，RWE亦(yi)無從談(tan)起。目前整(zheng)個行業RWD的數據(ju)(ju)記錄、采(cai)集、存儲(chu)等流程缺乏(fa)嚴格的質量控制，可(ke)能存在數據(ju)(ju)不完整(zheng)，數據(ju)(ju)標準、數據(ju)(ju)模(mo)型和描述方(fang)法不統一(yi)等問題，對(dui)RWD的有效使用形成了障礙。
“領(ling)星的(de)優勢在于從患者(zhe)的(de)基因檢測入(ru)手，與(yu)(yu)患者(zhe)建立聯系，隨后(hou)收集(ji)患者(zhe)的(de)臨床(chuang)數據，并進(jin)行定期隨訪，了解患者(zhe)的(de)治療狀況(kuang)及生(sheng)存(cun)狀況(kuang)，這(zhe)對改善數據質量是(shi)很有幫助的(de)，也為(wei)后(hou)續可能(neng)開展(zhan)(zhan)的(de)RWE支持新藥物研(yan)發與(yu)(yu)罕(han)見病適應癥(zheng)拓展(zhan)(zhan)提供真實世界(jie)的(de)數據儲備。”
采訪的(de)過程中，劉(liu)述森(sen)博士(shi)還結合公司最新發(fa)(fa)現舉例說明：領星(xing)通(tong)過對(dui)多(duo)維度數據(ju)挖掘發(fa)(fa)現具有KRAS突(tu)變的(de)膽管癌患(huan)者具有更短的(de)生(sheng)存期，并發(fa)(fa)現KRAS突(tu)變患(huan)者中雌激(ji)素受體信號通(tong)路機制較為突(tu)出，而(er)作為調控雌激(ji)素誘導基因(yin)的(de)ESR1在該信號通(tong)路中發(fa)(fa)揮關鍵作用。
在(zai)(zai)此(ci)基礎上，領(ling)星(xing)數據(ju)科學團隊(dui)推(tui)斷(duan)雌激素(su)受體抑制劑氟維司(si)群(qun)可以有(you)效治療KRAS突變的(de)膽管癌患者。領(ling)星(xing)目(mu)前正在(zai)(zai)推(tui)動相關科研項(xiang)目(mu)旨(zhi)在(zai)(zai)進行下一步確認。如果最(zui)(zui)終成功，這將是進行“老(lao)藥新用(yong)”適應癥拓展的(de)最(zui)(zui)佳案例。
規劃布局！未來可期
極力倡導原(yuan)創(chuang)新(xin)(xin)藥(yao)已然成(cheng)為醫(yi)藥(yao)行業(ye)的趨勢(shi)之一，直接推(tui)動了國(guo)內近千家biotech企業(ye)與(yu)各類(lei)制(zhi)藥(yao)公司在原(yuan)創(chuang)型(xing)新(xin)(xin)靶(ba)點(dian)或(huo)新(xin)(xin)適應癥人群開(kai)發(fa)層(ceng)面需求的強勁增(zeng)長。全球藥(yao)物研(yan)發(fa)也正處在從(cong)Fast-Follow向First-in-Class轉(zhuan)型(xing)的浪潮中，first in class新(xin)(xin)藥(yao)開(kai)發(fa)挑(tiao)戰(zhan)嚴峻，靶(ba)點(dian)發(fa)現(xian)和臨床試(shi)驗是成(cheng)功率的關鍵制(zhi)約環節。
RWD可解決傳統模型中規(gui)律轉化失真造成(cheng)的低成(cheng)功率問題，避免Garbage-in、Garbage-out，而多(duo)維度、連(lian)續、完整的數據支持(chi)則是(shi)破局關鍵(jian)。
領星生(sheng)物從真(zhen)實世界的(de)復雜(za)數據中(zhong)，通過(guo)AI、算法等創新技術去(qu)歸納一(yi)些因果關系，包括患者的(de)耐(nai)藥、相關的(de)生(sheng)物標記(ji)物、患者用過(guo)的(de)治(zhi)療手段(duan)以及經過(guo)多線治(zhi)療之后的(de)臨床(chuang)表征等等。這(zhe)些研究積累(lei)，不僅有望為癌(ai)癥患者探索出(chu)更(geng)好(hao)的(de)治(zhi)療手段(duan)，還可用于尋找新的(de)藥物作用靶點。
據了(le)(le)解，領星(xing)運用(yong)(yong)經過驗(yan)證的(de)(de)專利(li)AI算法，作用(yong)(yong)于(yu)(yu)可利(li)用(yong)(yong)的(de)(de)中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)(guo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)患(huan)者深度基因+完整臨床數(shu)據集，形成(cheng)了(le)(le)基于(yu)(yu)中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)(guo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)疾病(bing)領域(yu)的(de)(de)新靶(ba)點與新biomarker（生物標志物）開(kai)發(fa)(fa)的(de)(de)新基建。自該業務推出(chu)至今，已經收獲國(guo)(guo)(guo)內數(shu)百家(jia)(jia)藥(yao)企的(de)(de)廣泛關注，并與其(qi)中(zhong)(zhong)20余家(jia)(jia)創新型(xing)biotech公司、多(duo)家(jia)(jia)跨國(guo)(guo)(guo)藥(yao)企（MNC）及國(guo)(guo)(guo)內知名藥(yao)企在(zai)研發(fa)(fa)領域(yu)展開(kai)了(le)(le)數(shu)十項項目合作，并與其(qi)中(zhong)(zhong)部(bu)分(fen)客戶已產生了(le)(le)多(duo)次業務合作。
這些項(xiang)目(mu)類型包含對(dui)既定靶點提供(gong)基于中(zhong)國(guo)(guo)腫瘤患者人(ren)群(qun)的(de)適應(ying)癥與生(sheng)物(wu)標志物(wu)分析(xi)，以(yi)及運用領星(xing)數(shu)(shu)據(ju)智能(neng)化(hua)能(neng)力(li)基于中(zhong)國(guo)(guo)腫瘤人(ren)群(qun)綜合數(shu)(shu)據(ju)集獨(du)立開(kai)(kai)發(fa)的(de)全新靶點進行(xing)共同開(kai)(kai)發(fa)。這些合作切實支持了創新藥(yao)在中(zhong)國(guo)(guo)人(ren)群(qun)中(zhong)的(de)精準開(kai)(kai)發(fa)，在針(zhen)對(dui)新靶點或新生(sheng)物(wu)標志物(wu)精準開(kai)(kai)發(fa)領域(yu)獲得了業內廣(guang)泛好評與關(guan)注，多家知(zhi)名藥(yao)企表示“領星(xing)提供(gong)的(de)獨(du)特的(de)高質(zhi)量(liang)真(zhen)實世界(jie)的(de)數(shu)(shu)據(ju)分析(xi)結(jie)果有助于行(xing)業對(dui)癌癥藥(yao)物(wu)從諸多層面展開(kai)(kai)探索”。
據劉述森博士介紹，公司的數(shu)據智能服務(wu)已(yi)在新型生物(wu)標志物(wu)/新藥物(wu)靶點發現、作用機制探(tan)索、臨床(chuang)試(shi)驗設計和預(yu)測、藥物(wu)聯合策略、精準患(huan)者分(fen)層，以及藥物(wu)新適(shi)應癥(zheng)擴展等方面得(de)到(dao)了(le)初步印(yin)證。
而他接(jie)下來的重點工作內容(rong)之一是組建領(ling)星數(shu)(shu)據(ju)(ju)智能轉化(hua)研(yan)究院。這個研(yan)究院的核心工作可以分(fen)為數(shu)(shu)據(ju)(ju)層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)、方法(fa)學層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)和應用層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)三大(da)塊。“在(zai)數(shu)(shu)據(ju)(ju)層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)，我們將(jiang)更加有針對性地積(ji)累數(shu)(shu)據(ju)(ju)，不(bu)會為了數(shu)(shu)據(ju)(ju)而收集數(shu)(shu)據(ju)(ju)；在(zai)方法(fa)學層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)，我們通過(guo)對算法(fa)、AI等數(shu)(shu)據(ju)(ju)智能的探索，提高能力儲備；在(zai)應用層(ceng)(ceng)(ceng)(ceng)面(mian)(mian)，是希(xi)望通過(guo)長期(qi)深耕，提高新藥研(yan)發(fa)效(xiao)率。”
劉述森博士坦(tan)言，雖然(ran)領星(xing)生物積累(lei)(lei)的(de)數據廣度和深度足(zu)夠，但公司不止于研(yan)究(jiu)源自內部(bu)平臺積累(lei)(lei)的(de)數據，也將更加積極地與(yu)(yu)外(wai)部(bu)開(kai)(kai)展合作，比如與(yu)(yu)國家健康醫(yi)(yi)療大(da)數據研(yan)究(jiu)院（深圳(zhen)）在(zai)醫(yi)(yi)療大(da)數據、生信算法、臨(lin)床研(yan)究(jiu)、藥(yao)物開(kai)(kai)發(fa)等(deng)前(qian)(qian)沿領域的(de)科學研(yan)究(jiu)與(yu)(yu)成果轉化合作。同時，他也希望(wang)有遠見的(de)伙伴（企(qi)業(ye)/醫(yi)(yi)院）與(yu)(yu)領星(xing)建立(li)戰略合作，前(qian)(qian)瞻性地積累(lei)(lei)更多高價值數據。
劉述森博士(shi)堅信(xin)，隨著(zhu)數(shu)據(ju)智(zhi)能轉化研(yan)究院工(gong)作的落地，將不僅推動(dong)數(shu)據(ju)智(zhi)能，也可以指導后續藥物研(yan)發，為(wei)RWD/RWE應用于臨床端(duan)和創新(xin)藥研(yan)發及市場拓展(zhan)創造更大價值，助推中國(guo)新(xin)藥研(yan)發突破“內卷”找到(dao)新(xin)的方(fang)向，惠及更多腫瘤(liu)患者。
