中國南京(jing)、上(shang)海(hai)和加州圣荷西2024年2月28日 /美通社/ -- 2024年2月26日，國際權威學術期刊《EMBO Molecular Medicine》正式發表了馴鹿生物全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T（BCMA CAR-T）細胞注射液（伊基奧侖賽注射液，研發代號CT103A）治療2例難治性重癥肌無力（Myasthenia gravis, MG）受試者的臨床研究論文——B cell lineage reconstitution underlies CAR-T cell therapeutic efficacy in patients with refractory myasthenia gravis, 初步展(zhan)現了BCMA CAR-T療法在MG治療中的良好耐(nai)受性(xing)和(he)安全性(xing)以及持久的臨床療效。

MG是(shi)由自(zi)身抗(kang)體(ti)(ti)介導的(de)獲(huo)得性(xing)神經-肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）傳(chuan)遞障礙的(de)自(zi)身免(mian)(mian)疫性(xing)疾病。乙酰(xian)膽堿(jian)(jian)受(shou)體(ti)(ti)（acetylcholine receptor,AChR）抗(kang)體(ti)(ti)是(shi)最常見的(de)致病性(xing)抗(kang)體(ti)(ti)；此外，針(zhen)對(dui)突觸后膜(mo)其他(ta)組分(fen)，包(bao)括肌肉特異性(xing)受(shou)體(ti)(ti)酪氨酸(suan)激(ji)(ji)酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK）、低密度脂(zhi)蛋(dan)白(bai)(bai)受(shou)體(ti)(ti)相(xiang)關蛋(dan)白(bai)(bai)4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4）及蘭(lan)尼堿(jian)(jian)受(shou)體(ti)(ti)（ryanodine receptor,RyR）等(deng)抗(kang)體(ti)(ti)陸續被(bei)發現(xian)參與(yu)MG發病。目(mu)前(qian)，MG的(de)治療(liao)仍以膽堿(jian)(jian)酯酶抑(yi)制劑(ji)、糖皮(pi)質激(ji)(ji)素(su)、免(mian)(mian)疫抑(yi)制劑(ji)、靜(jing)脈注射免(mian)(mian)疫球(qiu)蛋(dan)白(bai)(bai)、血(xue)漿(jiang)置換以及胸腺(xian)切除為主(zhu)(zhu)。患者主(zhu)(zhu)要的(de)死亡(wang)原因包(bao)括呼吸衰竭、肺部感染等(deng)。

該研究為(wei)一項(xiang)研究者發(fa)(fa)起的(de)開(kai)放評(ping)價輸注(zhu)伊(yi)基奧侖(lun)賽注(zhu)射液治(zhi)療復發(fa)(fa)/難(nan)治(zhi)性(xing)抗體介導的(de)神(shen)經系統(tong)特發(fa)(fa)性(xing)炎(yan)癥性(xing)疾病(bing)的(de)安(an)全性(xing)和有效性(xing)的(de)探索(suo)性(xing)臨(lin)床研究（NCT04561557），研究者為(wei)華中科技大(da)學同(tong)濟(ji)醫學院附屬同(tong)濟(ji)醫院王(wang)偉教授團隊。

該研究中入組了2例難治性MG受試者，其中1例受試者為33歲女性，AChR-IgG和Titin-IgG陽性，入組前21個月接受了胸腺切除術治療，經膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑及靶向CD20單抗治療仍未達到臨床緩解；另1例受試者為60歲女性，MuSK-IgG4陽性，20年病史，既往接受過激素、免疫抑制劑、靶向CD20單抗等多種治療無效。2例受試者分別接受了1.01×10⁶CAR-T/Kg和0.96×10⁶CAR-T/Kg的伊基奧(ao)侖賽注射(she)液單次回輸治療。

安全性：2例受(shou)(shou)試者中(zhong)，僅1例受(shou)(shou)試者發(fa)生(sheng)了1級的(de)細(xi)胞(bao)因子釋放綜(zong)合征(zheng)（Cytokine Release Syndrome，CRS），未發(fa)生(sheng)免(mian)疫(yi)效應(ying)細(xi)胞(bao)相關神(shen)經毒性綜(zong)合征(zheng)（Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS），≥3級的(de)血(xue)細(xi)胞(bao)減少均(jun)在(zai)回(hui)輸后(hou)4周內恢復(fu)。相較于(yu)在(zai)多發(fa)性骨髓瘤(liu)適應(ying)癥研究中(zhong)的(de)安全性譜，未發(fa)現(xian)新的(de)安全性風險，且安全性更優。

有效性：2例受試者的臨床癥狀持續改(gai)善(shan)(shan)超(chao)過(guo)18個月。伊基奧侖賽注(zhu)射液(ye)回輸(shu)后3個月開始，患者肢力和肺活(huo)(huo)量明(ming)(ming)顯改(gai)善(shan)(shan)，重癥肌(ji)無力-日常生活(huo)(huo)活(huo)(huo)動評(ping)分(fen)（MG-ADL）、重癥肌(ji)無力定量評(ping)分(fen)（QMG）、重癥肌(ji)無力-生活(huo)(huo)質量評(ping)分(fen)（MG-QOL）和改(gai)良Rankin評(ping)分(fen)（mRS）持續改(gai)善(shan)(shan)。隨訪期間除外低劑(ji)量新(xin)斯的明(ming)(ming)（分(fen)別為90mg/天(tian)(tian)和60mg/天(tian)(tian)），未合(he)并(bing)使(shi)用其他免疫(yi)調節治(zhi)療。

PK/PD：伊(yi)基奧侖賽注(zhu)射液回(hui)輸(shu)(shu)后(hou)在(zai)受試(shi)(shi)者體內(nei)擴(kuo)增(zeng)良好，持續(xu)時(shi)間(jian)較短。2例受試(shi)(shi)者的抗AChR和抗Titin抗體、抗MuSK抗體在(zai)回(hui)輸(shu)(shu)后(hou)均迅(xun)速降(jiang)低并(bing)長(chang)期(qi)(qi)維持在(zai)極低水(shui)平(ping)。2例受試(shi)(shi)者的B細(xi)胞(bao)和漿細(xi)胞(bao)在(zai)回(hui)輸(shu)(shu)后(hou)2個月(yue)內(nei)降(jiang)低至無法(fa)檢測，而后(hou)逐漸恢(hui)復。兩例受試(shi)(shi)者的B細(xi)胞(bao)在(zai)回(hui)輸(shu)(shu)后(hou)18個月(yue)均已(yi)恢(hui)復至正常(chang)水(shui)平(ping)，其中(zhong)約80%為幼稚B細(xi)胞(bao)，而漿細(xi)胞(bao)仍維持較低水(shui)平(ping)。該結果顯示CAR-T細(xi)胞(bao)治療的長(chang)期(qi)(qi)療效，可(ke)能與幼稚表(biao)型為主(zhu)的B細(xi)胞(bao)重建(jian)而漿細(xi)胞(bao)持續(xu)清除有關(guan)。

此項研究主要研究者，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院王偉教授表示："重癥肌無(wu)力病(bing)程(cheng)長(chang)、難治(zhi)(zhi)愈、易(yi)復發，當前傳統藥物的治(zhi)(zhi)療雖在(zai)一定程(cheng)度上能(neng)改善肌無(wu)力癥狀(zhuang)，但在(zai)疾病(bing)控制(zhi)、長(chang)期安(an)全性等方面均存在(zai)不足，患(huan)者對更好的臨(lin)床結局和治(zhi)(zhi)療方式有迫切需求(qiu)。在(zai)我們此次的IIT研究中，很高(gao)興地看到(dao)BCMA CAR-T細胞(bao)療法可以阻止MG疾病(bing)進展，并表現出逆轉疾病(bing)征象，有望改變MG治(zhi)(zhi)療格(ge)局，為患(huan)者帶來治(zhi)(zhi)愈的希望。"

除本次發表的研(yan)究結(jie)果外，馴鹿生(sheng)物和研(yan)究者團隊仍(reng)在(zai)持續探索伊基奧侖賽(sai)注射液在(zai)治(zhi)療其他(ta)抗體介導的自身免疫性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)包括視(shi)神經脊(ji)髓炎譜(pu)系疾(ji)病(bing)(bing)（NMOSD）、免疫介導性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)壞死(si)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)肌(ji)病(bing)(bing)（IMNM）以及(ji)慢性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)炎性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)脫髓鞘性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)多發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神經病(bing)(bing)（CIDP）中的安(an)全性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和有(you)效性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)，致力于改(gai)變(bian)自免疾(ji)病(bing)(bing)的治(zhi)療格局。