上海2023年10月27日 /美通(tong)社/ -- 2023年10月27日，復宏漢(han)霖(lin)(lin)（2696.HK）宣布，基于與宜聯生(sheng)物(wu)的(de)(de)合作(zuo)，公司(si)開發(fa)的(de)(de)兩款抗體(ti)偶聯藥(yao)物(wu)（antibody-drug-conjugate, ADC）——靶(ba)(ba)向表皮生(sheng)長因子受體(ti)（EGFR）的(de)(de)新型ADC候(hou)選藥(yao)物(wu)注射(she)用(yong)HLX42，及靶(ba)(ba)向程序(xu)性死亡-配體(ti)1（PD-L1）的(de)(de)新型ADC候(hou)選藥(yao)物(wu)注射(she)用(yong)HLX43，已(yi)經同步(bu)獲得國家藥(yao)品(pin)(pin)監督管(guan)理局(ju)（NMPA）臨(lin)床(chuang)試驗(yan)批準，擬用(yong)于晚期/轉移性實體(ti)瘤(liu)的(de)(de)治療。這是(shi)復宏漢(han)霖(lin)(lin)首(shou)批步(bu)入臨(lin)床(chuang)開發(fa)階段的(de)(de)ADC創新藥(yao)。目前針對(dui)PD-L1靶(ba)(ba)點開發(fa)的(de)(de)ADC產(chan)品(pin)(pin)較少，HLX43是(shi)國內(nei)首(shou)個進入臨(lin)床(chuang)階段的(de)(de)靶(ba)(ba)向PD-L1的(de)(de) ADC產(chan)品(pin)(pin)。此外(wai)，公司(si)管(guan)線中(zhong)多款ADC/AXC候(hou)選藥(yao)物(wu)正處于臨(lin)床(chuang)前開發(fa)階段。

EGFR靶向ADC候選藥HLX42

EGFR屬于受體酪氨酸激酶，在細胞增殖、分化和遷移的過程中發揮重要作用。研究發現，與正常組織相比，EGFR的突變或者高表達與非小細胞肺癌、結腸癌等腫瘤的發生密切相關，是抗腫瘤藥物開發中的重要靶點^[1]。盡管多款EGFR抗體和第三代EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經在腫瘤治療中獲得了廣泛成功，但對于因耐藥而導致的標準治療失敗或治療后復發的腫瘤患者，仍存在未滿足的臨床需求^[2]。近年來，隨著ADC技術的快速發展，ADC藥物的開發為腫瘤患者提供了新的治療方案^[3]，靶向(xiang)EGFR的ADC藥物有(you)望克服現有(you)靶向(xiang)EGFR治療的耐藥機(ji)制，為更多晚期(qi)非小(xiao)細胞肺癌、結直腸癌等患者帶(dai)來臨(lin)床獲益。

HLX42由高度特異性(xing)的人(ren)源化lgG1 EGFR抗體分子、可(ke)裂解的新型連接子-荷(he)載毒(du)(du)素偶(ou)聯制(zhi)(zhi)(zhi)備而成(cheng)，其藥(yao)物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。其中，HLX42的荷(he)載毒(du)(du)素為一種新型DNA拓撲(pu)異構酶I（Topoisomerase I）小分子抑制(zhi)(zhi)(zhi)劑，通(tong)過造成(cheng)DNA雙鏈斷(duan)(duan)裂，阻斷(duan)(duan)DNA復制(zhi)(zhi)(zhi)，從而導致腫瘤細胞(bao)凋亡。靜脈(mo)輸注后，HLX42的連接子-毒(du)(du)素能夠(gou)在腫瘤微環境中特異性(xing)裂解釋放，具備較強的旁觀者殺傷效應，獨特的作用(yong)機制(zhi)(zhi)(zhi)使得HLX42較同(tong)類ADC產品具有更大(da)的治療(liao)窗口，增強ADC在實體腫瘤中的治療(liao)效果。

PD-L1靶向ADC候選藥HLX43

程序性死亡-配體1（PD-L1）是一類跨膜蛋白，是免疫反應中重要的負性調控因子，可通過與程序死亡受體1（PD-1）結合啟動T細胞程序性死亡，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸^[4]。近年來以抗PD-1/L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑促進了腫瘤免疫治療的高速發展，成為腫瘤患者各線治療的主要手段之一。然而，部分PD-L1陽性患者對該療法無響應，或者出現耐藥^[5]。鑒于PD-L1在非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、鱗狀細胞癌等多種癌種中均有表達，且在正常組織中的表達有限，因此PD-L1在作為免疫檢查點之外，還具備開發PD-L1靶向ADC藥物的潛力，有望為無法從PD-1/L1免疫治療中獲益的患者帶來有效的治療方案^[6]。

HLX43由高度特(te)異性(xing)的(de)(de)人源化lgG1 PD-L1抗(kang)體(ti)(ti)分子(zi)、可裂(lie)解的(de)(de)新型(xing)連(lian)接(jie)子(zi)-荷載(zai)(zai)毒(du)素偶聯制(zhi)備而(er)成(cheng)，其藥物抗(kang)體(ti)(ti)比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為(wei)8。其中(zhong)，HLX43的(de)(de)荷載(zai)(zai)毒(du)素為(wei)一種新型(xing)DNA拓撲異構酶I（Topoisomerase I）小分子(zi)抑制(zhi)劑，通過造成(cheng)DNA雙(shuang)鏈斷(duan)裂(lie)，阻斷(duan)DNA復制(zhi)，從而(er)導致(zhi)腫(zhong)瘤(liu)細胞凋亡。靜脈輸注(zhu)后，HLX43的(de)(de)連(lian)接(jie)子(zi)-毒(du)素能夠在(zai)腫(zhong)瘤(liu)微(wei)環境中(zhong)特(te)異性(xing)裂(lie)解釋放，具備較(jiao)強(qiang)的(de)(de)旁觀者(zhe)殺傷(shang)效(xiao)應(ying)，獨特(te)的(de)(de)作用機(ji)制(zhi)使(shi)得HLX43較(jiao)同類ADC產品具有更大(da)的(de)(de)治療窗(chuang)口，增(zeng)強(qiang)ADC在(zai)實體(ti)(ti)腫(zhong)瘤(liu)中(zhong)的(de)(de)治療效(xiao)果。

兼具抗(kang)體分子的(de)(de)高度(du)靶向性(xing)(xing)和細胞毒素的(de)(de)強大殺(sha)傷(shang)力(li)，HLX42、HLX43已經在(zai)非(fei)臨(lin)(lin)床(chuang)藥理學研(yan)究、藥代(dai)動力(li)學研(yan)究及(ji)(ji)安全(quan)性(xing)(xing)評價(jia)中(zhong)(zhong)展(zhan)現出(chu)良好(hao)的(de)(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)活性(xing)(xing)和安全(quan)性(xing)(xing)。在(zai)第(di)三(san)代(dai)EGFR TKI（奧(ao)希替尼）或EGFR單克隆抗(kang)體（西妥(tuo)昔(xi)單抗(kang)）耐(nai)藥的(de)(de)非(fei)小細胞肺癌(ai)(ai)及(ji)(ji)結(jie)直腸癌(ai)(ai)腫(zhong)瘤(liu)模型中(zhong)(zhong)，HLX42顯(xian)示出(chu)腫(zhong)瘤(liu)殺(sha)傷(shang)效(xiao)果。在(zai)抗(kang)PD-1單抗(kang)耐(nai)藥的(de)(de)非(fei)小細胞肺癌(ai)(ai)、結(jie)直腸癌(ai)(ai)、三(san)陰性(xing)(xing)乳腺癌(ai)(ai)、鱗狀細胞癌(ai)(ai)等腫(zhong)瘤(liu)模型中(zhong)(zhong)，HLX43顯(xian)示出(chu)良好(hao)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)殺(sha)傷(shang)效(xiao)果。值得一提的(de)(de)是，HLX42及(ji)(ji)HLX43的(de)(de)臨(lin)(lin)床(chuang)前研(yan)究數(shu)據同步入選(xuan)了2023歐(ou)洲腫(zhong)瘤(liu)內科學會（ESMO）大會，以(yi)壁報形式進行展(zhan)示。復宏漢霖也計劃啟動相(xiang)應的(de)(de)I期(qi)臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)究，以(yi)評估HLX42/HLX43在(zai)晚期(qi)/轉移性(xing)(xing)實體瘤(liu)患者中(zhong)(zhong)的(de)(de)安全(quan)性(xing)(xing)、耐(nai)受性(xing)(xing)及(ji)(ji)藥代(dai)動力(li)學特(te)征。

未(wei)來，復宏漢霖將(jiang)持續立足(zu)于未(wei)滿足(zu)的臨床需求，充分發揮公司在抗(kang)體藥物和抗(kang)體偶聯藥物領域(yu)的一體化平(ping)臺優勢，積極探(tan)索(suo)新靶(ba)點、新機制，不斷拓展疾病領域(yu)和新分子類型，為(wei)全球患者帶來更多(duo)高質量、可負(fu)擔的創新治(zhi)療方案(an)。

關于復宏漢霖

復(fu)宏漢霖（2696.HK）是一(yi)家國(guo)際化的(de)創(chuang)新生(sheng)(sheng)物制藥(yao)公司，致力于為全(quan)球患者提供(gong)可負(fu)擔的(de)高(gao)品質生(sheng)(sheng)物藥(yao)，產(chan)(chan)品覆蓋腫瘤、自身免疫疾病、眼(yan)科疾病等領域，已(yi)在(zai)中(zhong)國(guo)上市5款(kuan)產(chan)(chan)品，在(zai)國(guo)際上市1款(kuan)產(chan)(chan)品，19項(xiang)適應(ying)癥(zheng)獲批，2個(ge)上市申(shen)請分別獲美國(guo)FDA和歐盟(meng)(meng)EMA受理。自2010年成(cheng)立(li)以來，復(fu)宏漢霖已(yi)建(jian)成(cheng)一(yi)體(ti)化生(sheng)(sheng)物制藥(yao)平臺，高(gao)效及創(chuang)新的(de)自主(zhu)核(he)心能力貫(guan)穿研發、生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)及商(shang)業運(yun)營全(quan)產(chan)(chan)業鏈。公司已(yi)建(jian)立(li)完(wan)善高(gao)效的(de)全(quan)球創(chuang)新中(zhong)心，按照(zhao)國(guo)際藥(yao)品生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)質量管理規(gui)范（GMP）標準進(jin)行生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)和質量管控，不(bu)斷夯實(shi)一(yi)體(ti)化綜合生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)平臺，其中(zhong)，上海徐匯基(ji)地(di)(di)已(yi)獲得中(zhong)國(guo)和歐盟(meng)(meng)GMP認證，松江基(ji)地(di)(di)（一(yi)）也已(yi)獲得中(zhong)國(guo)GMP認證。

復宏漢霖前瞻性布局了一個多元化、高質量的產品管線，涵蓋20多種創新單克隆抗體，并全面推進基于自有抗PD-1單抗H藥 漢斯狀^®的腫瘤免疫聯合療法。繼國內首個生物類似藥漢利康^®（利妥昔單抗）、中國首個自主研發的中歐雙批單抗藥物漢曲優^®（曲妥珠單抗，歐洲商品名：Zercepac^®，澳大利亞商品名：Tuzucip^®和Trastucip^®）、漢達遠^®（阿達木單抗）和漢貝泰^®（貝伐珠單抗）相繼獲批上市，創新產品漢斯狀^®（斯魯利單(dan)抗）已(yi)獲批用于治(zhi)療微(wei)衛星高度不穩定(ding)（MSI-H）實體瘤、鱗狀非小細(xi)胞肺癌(ai)、廣泛(fan)期小細(xi)胞肺癌(ai)和(he)食(shi)管鱗狀細(xi)胞癌(ai)，并成為全球首個獲批一線治(zhi)療小細(xi)胞肺癌(ai)的抗PD-1單(dan)抗。公司亦同步就(jiu)16個產品在全球范圍內開展30多(duo)項臨床試驗(yan)，對外授權全面覆蓋歐美(mei)主流生物藥市(shi)場和(he)眾多(duo)新興市(shi)場。

參考文獻