上海2021年7月30日 /美通社/ -- 北京時間2021年7月30日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，公司自主研發的全球首個重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融(rong)合蛋(dan)白（項目代號(hao)：JS201）I期(qi)臨床試驗（NCT04956926）已于(yu)近日完(wan)成首例患者(zhe)給藥。該(gai)研究旨在評(ping)估JS201治療(liao)晚期(qi)惡性(xing)腫瘤患者(zhe)的安全性(xing)、耐受性(xing)、藥代動力學特征及初步療(liao)效的劑(ji)量遞增、劑(ji)量擴展和臨床拓展。

由于環境和人類平均壽命延長等因素影響，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛生領域的一大難題。根據世界衛生組織統計^[1]，2020年，我國惡(e)性腫(zhong)瘤(liu)發(fa)病和(he)死亡分別約456.9萬人(ren)和(he)300.3萬人(ren)。晚(wan)期(qi)惡(e)性腫(zhong)瘤(liu)難治(zhi)愈且(qie)復發(fa)率(lv)高(gao)，治(zhi)療費用居(ju)高(gao)不下，對于(yu)家庭(ting)和(he)社會都是沉重的(de)負擔。

近(jin)年(nian)來，以(yi)PD-1抑(yi)制(zhi)劑(ji)為代表的(de)(de)腫瘤免(mian)疫治(zhi)(zhi)療(liao)發展迅速，已在多種(zhong)惡性腫瘤中顯示(shi)出顯著的(de)(de)臨床(chuang)抗(kang)腫瘤活性和(he)生存獲益，不過仍有一定數量的(de)(de)患者無法(fa)對其產生應答。如何進一步(bu)擴大(da)免(mian)疫療(liao)法(fa)的(de)(de)受益人(ren)群并提(ti)升治(zhi)(zhi)療(liao)療(liao)效，成為該領(ling)域藥物開(kai)發的(de)(de)重點。

相關研究發現，免疫檢查點抑制劑僅作用于腫瘤及其微環境復雜系統的某一方面，而腫瘤微環境中的許多其他因素仍可介導腫瘤的免疫逃逸^[2]。例如，轉化生長因子-β（TGF-β）可通過促進腫瘤細胞增殖、上皮-間質轉化（EMT）和新生血管生成等途徑促進腫瘤的發展，并抑制腫瘤微環境中的多種免疫細胞群（包括T細胞和自然殺傷細胞）的抗腫瘤功能，進而產生“免疫排除型”的腫瘤微環境^[2-4]。因此同時靶向PD-1和TGF-β，有望改善腫瘤微環境的免疫抑制狀態，解除TGF-β引發的腫瘤進展，增強免疫藥物的抗腫瘤活性，從而讓患者獲得更好的療效。

JS201為重組(zu)PD-1單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)/TGF-β RⅡ雙功能(neng)融合蛋白，靶向PD-1的(de)(de)單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)序列(lie)來源于君實(shi)生(sheng)物自主研(yan)發的(de)(de)抗(kang)(kang)PD-1單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)藥物特瑞普利單(dan)(dan)(dan)抗(kang)(kang)的(de)(de)氨基(ji)酸序列(lie)，靶向TGF-β的(de)(de)序列(lie)為TGF-β RⅡ胞(bao)外結(jie)構(gou)域。

臨床前數據顯示，JS201能夠以高親和力特異性地結合重組人PD-1及TGF-β蛋白，而且有效阻斷PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2和TGF-β信號通路，從而激活人體免疫系統，改善腫瘤微環境，有效增強免疫應答，減少免疫逃逸及耐藥性的發生。JS201作為全球首個進入臨床階段的抗PD-1/TGF-β雙抗，其開(kai)發有(you)望給腫(zhong)瘤患者(zhe)帶來新(xin)的(de)治療方式，解決(jue)未(wei)被滿足的(de)臨床需求。

此(ci)次開展的(de)NCT04956926研(yan)(yan)究是(shi)一項I期(qi)、開放的(de)、多中(zhong)(zhong)心臨床研(yan)(yan)究，由中(zhong)(zhong)山大學(xue)腫瘤防治中(zhong)(zhong)心張(zhang)力教授牽頭領導(dao)，旨在評價JS201在經標準治療進展或無標準有效治療方案(an)的(de)晚期(qi)惡性(xing)腫瘤患者(zhe)中(zhong)(zhong)的(de)安(an)全性(xing)、耐受性(xing)、藥代動(dong)力學(xue)特征(zheng)、藥效學(xue)特征(zheng)、免疫原(yuan)性(xing)及初(chu)步有效性(xing)。研(yan)(yan)究分三個階段：劑(ji)量遞增階段、劑(ji)量擴(kuo)展階段和(he)臨床拓展階段。

參考文獻：

1.   
2.   Lind, H., et al., Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: Status of preclinical and clinical advances. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020.
3.   Ikushima, H., et al., TGFβ signalling: a complex web in cancer progression. Nature Reviews Cancer, 2010.
4.   Tauriello DVF, et al., TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature. 2018.

關于JS201

JS201是君實生(sheng)(sheng)(sheng)物自主研發(fa)的(de)(de)(de)能同(tong)時(shi)(shi)靶向PD-1和(he)TGF-β（轉化生(sheng)(sheng)(sheng)長因子(zi)-β）的(de)(de)(de)雙功能融合蛋白(bai)。腫瘤微環(huan)(huan)境中(zhong)(zhong)PD-1和(he)TGF-β通(tong)常會同(tong)時(shi)(shi)高表(biao)達，TGF-β通(tong)過抑制(zhi)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)反應(ying)，介(jie)導抗(kang)PD-1單(dan)抗(kang)的(de)(de)(de)原(yuan)發(fa)性耐(nai)藥(yao)，在癌癥(zheng)進展中(zhong)(zhong)產生(sheng)(sheng)(sheng)重要影響(xiang)。因此，同(tong)時(shi)(shi)阻斷(duan)PD-1和(he)TGF-β兩個免(mian)(mian)(mian)疫(yi)抑制(zhi)信(xin)號(hao)可(ke)在特定的(de)(de)(de)實體(ti)(ti)腫瘤中(zhong)(zhong)產生(sheng)(sheng)(sheng)優化的(de)(de)(de)抗(kang)腫瘤免(mian)(mian)(mian)疫(yi)反應(ying)。JS201可(ke)有(you)效阻斷(duan)PD-1/PD-L1和(he)TGF-β免(mian)(mian)(mian)疫(yi)抑制(zhi)通(tong)路，改善腫瘤微環(huan)(huan)境中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)調節作用，從而(er)促進人體(ti)(ti)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)系(xi)統(tong)對于腫瘤細胞的(de)(de)(de)殺傷(shang)作用，有(you)效增強(qiang)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)應(ying)答，減少免(mian)(mian)(mian)疫(yi)逃逸及耐(nai)藥(yao)性的(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)。

關于君實生物

君實生物(wu)(wu)（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是(shi)一(yi)家以創(chuang)新(xin)(xin)為驅動，致力于創(chuang)新(xin)(xin)療法的發(fa)現、開發(fa)和(he)商業化的生物(wu)(wu)制藥公司。公司具有豐(feng)富(fu)的在研產品管(guan)線，包括28個創(chuang)新(xin)(xin)藥，2個生物(wu)(wu)類似物(wu)(wu)，覆蓋五大治療領域(yu)，包括惡性腫(zhong)瘤、自身免疫(yi)系(xi)統疾病(bing)、慢性代謝類疾病(bing)、神(shen)經系(xi)統類疾病(bing)以及感(gan)染性疾病(bing)。

憑借蛋白質工程核心平臺技術，君(jun)實(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)身處國(guo)(guo)(guo)際大分子(zi)藥物(wu)研發前沿，獲得(de)了(le)首個國(guo)(guo)(guo)產抗(kang)(kang)PD-1單克(ke)隆抗(kang)(kang)體(ti)NMPA上(shang)市批(pi)準(zhun)(zhun)、國(guo)(guo)(guo)產抗(kang)(kang)PCSK9單克(ke)隆抗(kang)(kang)體(ti)NMPA臨(lin)(lin)床申(shen)請(qing)批(pi)準(zhun)(zhun)、全球首個治療腫瘤抗(kang)(kang)BTLA阻斷抗(kang)(kang)體(ti)在(zai)中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)(guo)NMPA和美國(guo)(guo)(guo)FDA的(de)(de)臨(lin)(lin)床申(shen)請(qing)批(pi)準(zhun)(zhun)，在(zai)中(zhong)(zhong)美兩地進(jin)行I期臨(lin)(lin)床研究。2020年，君(jun)實(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)還與國(guo)(guo)(guo)內科(ke)研機構攜手抗(kang)(kang)疫，共同開發的(de)(de)JS016已作為國(guo)(guo)(guo)內首個抗(kang)(kang)新冠病毒單克(ke)隆中(zhong)(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)進(jin)入臨(lin)(lin)床試驗，目(mu)前已在(zai)美國(guo)(guo)(guo)、意(yi)大利獲得(de)緊(jin)急使(shi)用(yong)授權，用(yong)本土創(chuang)新為中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)(guo)和世界疾病預防控制貢(gong)獻力量。目(mu)前君(jun)實(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)在(zai)全球擁有兩千多(duo)名員工，分布在(zai)美國(guo)(guo)(guo)舊(jiu)金(jin)山和馬里蘭，中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)(guo)上(shang)海(hai)、蘇州(zhou)、北(bei)京和廣州(zhou)。

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