紐約2022年7月22日 /美通社/ -- 總部位于紐約的生物技術和癌癥藥物發現公司DarwinHealth, Inc.于2022年7月19日在線上出版物《Communications Biology》（《Nature Portfolio》旗下的一種同行評審期刊）上發布了一篇關于抗病毒藥物發現新方法的基礎性報告，該報告標題為《病毒感染誘導異常易受復制轉錄編程的網絡識別和藥理學靶向模型》（A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection）。（//www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8 ）

由于(yu)新冠(guan)疫情在許多國家(jia)和地區仍然是一個(ge)大問題，人們越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)擔心BA.5、BA.2.75等高(gao)傳染(ran)(ran)性奧密克戎變種(zhong)會導致(zhi)復(fu)(fu)發性激(ji)增，這(zhe)(zhe)種(zhong)激(ji)增加劇了(le)新冠(guan)疫情的(de)(de)應(ying)對(dui)局(ju)勢(shi)。同時(shi)(shi)，開發和部署抗(kang)(kang)病毒(du)(du)藥(yao)(yao)物發現(xian)模型(xing)的(de)(de)相關需求仍未(wei)得到滿足，這(zhe)(zhe)種(zhong)模型(xing)應(ying)能(neng)準確(que)且快速(su)地預測、驗(yan)證和利用可(ke)(ke)抑制(zhi)病毒(du)(du)復(fu)(fu)制(zhi)的(de)(de)現(xian)有(you)及研究性藥(yao)(yao)物的(de)(de)潛在治療(liao)(liao)效(xiao)果。這(zhe)(zhe)在確(que)定抗(kang)(kang)病毒(du)(du)藥(yao)(yao)物時(shi)(shi)尤(you)其如此，抗(kang)(kang)病毒(du)(du)藥(yao)(yao)物可(ke)(ke)使受感(gan)染(ran)(ran)宿主(zhu)細胞(bao)對(dui)病毒(du)(du)感(gan)染(ran)(ran)更(geng)有(you)抵抗(kang)(kang)力，即(ji)所謂的(de)(de)"宿主(zhu)定向治療(liao)(liao)"（HDT），從而有(you)潛力用作單一療(liao)(liao)法(fa)或聯(lian)合療(liao)(liao)法(fa)，最大限度地提高(gao)直接(jie)通(tong)過(guo)替代(dai)機制(zhi)靶向病毒(du)(du)的(de)(de)經FDA批準藥(yao)(yao)物的(de)(de)臨床療(liao)(liao)效(xiao)。

在(zai)這種背(bei)景下，DarwinHealth的眾(zhong)多科學家及(ji)其國際同事引入(ru)并采(cai)用實(shi)驗方式驗證(zheng)了基于調(diao)節(jie)網絡的綜合(he)型(xing)新實(shi)驗模(mo)型(xing)ViroTreat，該(gai)模(mo)型(xing)可(ke)在(zai)細(xi)胞系統(tong)層(ceng)面上(shang)快速識別抗病(bing)毒(du)(du)(du)藥物，這些(xie)抗病(bing)毒(du)(du)(du)藥物可(ke)靶向對(dui)病(bing)毒(du)(du)(du)劫持作出響應的宿主細(xi)胞。具體而(er)言，該(gai)模(mo)型(xing)結合(he)了計算(suan)和實(shi)驗分析(xi)：(a) 可(ke)識別由感(gan)染病(bing)毒(du)(du)(du)誘導(dao)的轉錄層(ceng)面（病(bing)毒(du)(du)(du)檢查點）調(diao)節(jie)網絡異常；(b) 可(ke)預測一些(xie)藥物能否通(tong)過對(dui)抗病(bing)毒(du)(du)(du)感(gan)染所(suo)需的病(bing)毒(du)(du)(du)劫持宿主細(xi)胞調(diao)節(jie)機制來抑制病(bing)毒(du)(du)(du)復制和感(gan)染。 

科學家在其報告中指出，總體而言，根據他們的方法，預計有效的18種藥物中有15種（83%）可顯著減少SARS-CoV-2復制，而不會影響細胞活性。 相反，12種(zhong)潛在陰性對照(zhao)藥物(wu)(wu)(wu)均(jun)無明(ming)顯的(de)抗(kang)病(bing)毒作用。根據藥物(wu)(wu)(wu)在適當匹配的(de)細胞(bao)系中的(de)擾動來決(jue)定實驗闡明(ming)的(de)環境特異性作用機制，按(an)照(zhao)評估結果對藥物(wu)(wu)(wu)進行(xing)優先(xian)級別劃分。這種(zhong)宿主(zhu)(zhu)導向藥物(wu)(wu)(wu)治療模型完(wan)全可以進行(xing)歸納，并(bing)可用于識(shi)別一些靶向幾乎任何病(bing)原體(ti)誘導、以宿主(zhu)(zhu)細胞(bao)為(wei)基礎的(de)主(zhu)(zhu)調(diao)節因子(zi)特性的(de)藥物(wu)(wu)(wu)。

該報告是多機(ji)構努力尋(xun)找一種有(you)效的(de)(de)、以準(zhun)確性為重(zhong)點的(de)(de)方(fang)法來(lai)尋(xun)求治療SARS-CoV-2和廣泛的(de)(de)其他(ta)病毒的(de)(de)結果(guo)，是來(lai)自哥倫比亞(ya)大(da)學(xue)系統生物學(xue)系、美國(guo)佛羅里(li)達大(da)學(xue)、德(de)(de)國(guo)海德(de)(de)堡大(da)學(xue)傳染病、分子病毒學(xue)系、瑞(rui)士伯爾尼大(da)學(xue)精準(zhun)醫學(xue)中心，以及構思(si)和領導(dao)這(zhe)個全球項目的(de)(de)美國(guo)DarwinHealth, Inc.的(de)(de)眾多科學(xue)家開展國(guo)際合(he)作的(de)(de)結晶。

主要作者、佛羅里達大學醫學院分子遺傳學與微生物學系副教授、病毒學家Steeve Boulant博士解釋說："在具有挑戰性的背景下，采用傳統藥物篩選方法和/或設計特定抗病毒藥物來應對全球疫情分別因缺乏準確性或開發周期過長而受到阻滯，我們開發的ViroTreat模型可被視為一種嵌合方法，專門靶向宿主的某些小分子，這些小分子可使細胞不易受到病毒感染和復制。Steeve Boulant, a lead author and Associate Professor, Department of Molecular Genetics & Microbiology, University of Florida College of Medicine.重要的(de)(de)(de)是，類(lei)器(qi)官(guan)(guan)培養模型(xing)（一種(zhong)功能(neng)性(xing)"培養皿微型(xing)器(qi)官(guan)(guan)"）最近取(qu)得的(de)(de)(de)進(jin)(jin)展使我(wo)們(men)(men)有可能(neng)在SARS-CoV-2感(gan)染的(de)(de)(de)情況下獲得生理上(shang)可操作的(de)(de)(de)數據，從(cong)而(er)讓我(wo)們(men)(men)能(neng)夠部署ViroTreat來(lai)快(kuai)速且(qie)(qie)可預測(ce)地識(shi)別降低傳(chuan)染性(xing)的(de)(de)(de)病(bing)原體。這(zhe)些進(jin)(jin)展使我(wo)們(men)(men)有可能(neng)在幾個月(yue)內在相關類(lei)器(qi)官(guan)(guan)模型(xing)中研究包括流感(gan)在內的(de)(de)(de)新(xin)型(xing)和現有病(bing)毒(du)性(xing)病(bing)原體，從(cong)而(er)采用一種(zhong)對新(xin)興病(bing)原體和現有病(bing)毒(du)性(xing)疾病(bing)來(lai)說都極為寶貴的(de)(de)(de)關鍵新(xin)技術(shu)擴大我(wo)們(men)(men)的(de)(de)(de)工(gong)具包，這(zhe)種(zhong)更好且(qie)(qie)更安(an)全的(de)(de)(de)治(zhi)療方法代表(biao)著(zhu)尚(shang)未得到滿足的(de)(de)(de)需(xu)求。"

應用(yong)單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)分析(xi)提高抗(kang)病毒藥(yao)物發現的準確(que)性(xing)是該模(mo)型實驗設計的一個(ge)關鍵維度。主(zhu)(zhu)要作者、DarwinHealth單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)系統藥(yao)理學高級主(zhu)(zhu)任(ren)Pasquale Laise博(bo)士解釋說："由于在(zai)組織層(ceng)面上進行的分子(zi)分析(xi)很容易產生受感(gan)染(ran)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和未受感(gan)染(ran)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)形成的變形/混合信(xin)號，因此應用(yong)單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)技(ji)術(shu)對這(zhe)項工作而言至關重要。Pasquale Laise, Senior Director of Single Cells Systems Pharmacology at DarwinHealth. 在(zai)這(zhe)個(ge)模(mo)型中，單(dan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)技(ji)術(shu)使我(wo)們能(neng)(neng)夠清楚地區分感(gan)染(ran)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)和非感(gan)染(ran)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，從而單(dan)獨(du)放大SARS-CoV-2對感(gan)染(ran)宿主(zhu)(zhu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的轉錄效果。這(zhe)使得我(wo)們團隊能(neng)(neng)夠運用(yong)我(wo)們專有的VIPER算法評估蛋白質活性(xing)水平，來(lai)識別（事(shi)實上是量化）由病毒在(zai)宿主(zhu)(zhu)中誘導的特(te)定病毒檢查點特(te)性(xing)，進而可靠(kao)地預測在(zai)病毒劫持(chi)的感(gan)染(ran)階(jie)段能(neng)(neng)夠抑制復制的藥(yao)物。"

這(zhe)(zhe)項(xiang)全球努力的(de)結果確定了(le)一(yi)種(zhong)靶向感染(ran)(ran)病(bing)(bing)毒(du)脆(cui)弱性的(de)新(xin)方法(fa)，這(zhe)(zhe)有(you)(you)別(bie)于抗病(bing)(bing)毒(du)藥物(wu)發現的(de)傳統策略。CSO DarwinHealth的(de)Mariano Alvarez博士解釋說："這(zhe)(zhe)項(xiang)工作(zuo)表(biao)明，易受復制(zhi)、病(bing)(bing)毒(du)劫持(chi)(chi)宿(su)(su)主細(xi)胞并(bing)不局(ju)限于利用核糖核苷酸和蛋白質合成(cheng)所(suo)需的(de)機制(zhi)，或(huo)干(gan)擾先天抗病(bing)(bing)毒(du)免(mian)疫反應，但可(ke)深入(ru)研究調(diao)節宿(su)(su)主細(xi)胞轉錄識別(bie)的(de)機制(zhi)，特別(bie)是那些(xie)誘(you)導與病(bing)(bing)毒(du)復制(zhi)兼(jian)容的(de)宿(su)(su)主細(xi)胞表(biao)型狀態的(de)機制(zhi)。Mariano Alvarez, CSO DarwinHealth.重要的(de)是，我(wo)們(men)展示了(le)可(ke)準確地剖析調(diao)節被劫持(chi)(chi)細(xi)胞轉錄識別(bie)的(de)多個機制(zhi)。此(ci)外，我(wo)們(men)預測藥物(wu)介入(ru)會(hui)阻止這(zhe)(zhe)種(zhong)轉變，有(you)(you)效(xiao)地將細(xi)胞鎖(suo)定在病(bing)(bing)毒(du)難以感染(ran)(ran)狀態。該方法(fa)或(huo)將為(wei)有(you)(you)效(xiao)識別(bie)宿(su)(su)主定向抗病(bing)(bing)毒(du)藥物(wu)提供(gong)新(xin)的(de)范式。"

該小組成功利用了哥倫比亞大學加里法諾實驗室開發的癌癥藥物發現技術和模型。"最值得注意的是，一種為研究癌細胞和發展編程而開發的方法可以在為一種高毒性傳染病確定藥物優先次序方面發揮如此有效的作用。" DarwinHealth聯合創始人暨哥倫比亞大學系統生物學系教授/系主任Andrea Califano博士強調（//news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it），"這種方法的(de)普(pu)遍性表明，它可(ke)能促進其他病毒感(gan)染和未來疫情治療(liao)方式優(you)先級別的(de)快速(su)排(pai)定。"

DarwinHealth首(shou)席執行官兼聯(lian)合(he)創始(shi)人Gideon Bosker博士解釋(shi)說："到目前為(wei)(wei)止，宿主細(xi)胞定向治(zhi)療（HDT）病(bing)(bing)毒(du)感染(ran)(ran)仍然(ran)令人難以捉摸。 據(ju)我(wo)們所知，這(zhe)(zhe)是首(shou)次將(jiang)病(bing)(bing)毒(du)感染(ran)(ran)的(de)(de)綜合(he)實驗(yan)和(he)計算生物學模型用(yong)(yong)于(yu)剖析、成功靶(ba)向以及重(zhong)編程作(zuo)用(yong)(yong)在(zai)宿主細(xi)胞上(shang)的(de)(de)調節(jie)邏輯，這(zhe)(zhe)些(xie)宿主細(xi)胞感染(ran)(ran)了病(bing)(bing)原體(ti)(ti)而對病(bing)(bing)毒(du)劫(jie)持(chi)有促進作(zuo)用(yong)(yong)。Gideon Bosker, CEO and Co-Founder of DarwinHealth.因此(ci)，我(wo)們基(ji)于(yu)VIPER技術的(de)(de)專有研發管線(xian)非常(chang)適合(he)生物制(zhi)藥合(he)作(zuo)伙伴用(yong)(yong)來篩查、發現和(he)驗(yan)證新型和(he)現有藥物制(zhi)劑(ji)，這(zhe)(zhe)些(xie)藥物制(zhi)劑(ji)擁有一種(zhong)機(ji)制(zhi)，可(ke)(ke)在(zai)宿主細(xi)胞轉錄(lu)層面上(shang)為(wei)(wei)‘病(bing)(bing)毒(du)節(jie)育'，從(cong)而可(ke)(ke)能對廣泛的(de)(de)病(bing)(bing)毒(du)感染(ran)(ran)具有治(zhi)療效果。此(ci)外，基(ji)于(yu)HDT的(de)(de)方(fang)法（如(ru)我(wo)們報(bao)告(gao)的(de)(de)這(zhe)(zhe)種(zhong)）可(ke)(ke)通過直接靶(ba)向多個經驗(yan)證的(de)(de)宿主相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)體(ti)(ti)，可(ke)(ke)能減輕針對病(bing)(bing)毒(du)突(tu)(tu)變(bian)介入變(bian)更(geng)的(de)(de)脆弱性，而這(zhe)(zhe)種(zhong)突(tu)(tu)變(bian)變(bian)更(geng)會增強感染(ran)(ran)期間的(de)(de)免疫逃避。"

《Communications Biology》中報告(gao)的(de)DarwinHealth模(mo)型可(ke)用(yong)作一種快速方(fang)法來識別和(he)篩(shai)查廣(guang)泛機制和(he)病(bing)(bing)毒(du)病(bing)(bing)原體（包(bao)括冠狀(zhuang)病(bing)(bing)毒(du)和(he)流感）中具有低毒(du)性的(de)已有藥(yao)物療法，以(yi)識別可(ke)能證(zheng)明有效的(de)宿主(zhu)細(xi)胞定向療法，既(ji)可(ke)以(yi)作為一種直(zhi)接(jie)的(de)獨立介入方(fang)式，也可(ke)以(yi)作為包(bao)括蛋白(bai)酶抑制劑和(he)其他藥(yao)物的(de)直(zhi)接(jie)抗病(bing)(bing)毒(du)治療的(de)補充方(fang)法。

Bosker博士補充(chong)道："我(wo)們(men)相信，我(wo)們(men)報(bao)告的(de)模型(xing)、方法、結果和(he)應(ying)用(yong)都代表著一個令人(ren)興(xing)奮的(de)實驗方法，可用(yong)于解析(xi)對(dui)藥(yao)物(wu)靶向有效的(de)病(bing)毒-宿(su)主細胞(bao)相互(hu)(hu)作用(yong)。我(wo)們(men)預計，在病(bing)毒感染和(he)新興(xing)疫情的(de)背景下，從事宿(su)主-微生物(wu)相互(hu)(hu)作用(yong)和(he)藥(yao)物(wu)發(fa)(fa)現(xian)等(deng)關鍵課題的(de)科學家會有廣泛的(de)興(xing)趣，因此，加快發(fa)(fa)現(xian)速度(du)和(he)降低與(yu)傳統(tong)藥(yao)物(wu)開發(fa)(fa)過程相關的(de)成本(ben)就顯(xian)得至(zhi)關重(zhong)要。"